Ανατροπή σε έρευνα-κλειδί για τον COVID: Επιστήμονες εντόπισαν κρίσιμο σφάλμα σε θεμελιώδες μοντέλο

Μια ελπιδοφόρα κατεύθυνση στην ανάπτυξη αντιικών φαρμάκων για τον COVID-19 και άλλους κορονοϊούς φαίνεται πως βασίστηκε σε ένα σοβαρό επιστημονικό λάθος. Ερευνητές από το Rockefeller University αποκάλυψαν ότι ένα ευρέως αποδεκτό μοντέλο της δομής του SARS-CoV-2 περιείχε κρίσιμα σφάλματα, γεγονός που μπορεί να επηρεάζει αρνητικά τις προσπάθειες ανάπτυξης νέων φαρμάκων.

Στο επίκεντρο της υπόθεσης βρίσκεται η περιοχή του ιού γνωστή ως NiRAN domain, ένα ένζυμο απαραίτητο για τον πολλαπλασιασμό των κορονοϊών. Η ελπίδα των επιστημόνων ήταν ότι, στοχεύοντας φαρμακολογικά αυτή τη δομή, θα μπορούσαν να εμποδίσουν τη δράση του ιού όχι μόνο στον COVID-19, αλλά και σε μελλοντικές παραλλαγές ή παρόμοιους ιούς. Μια μελέτη του 2022 από Κινέζους ερευνητές φαινόταν να προσφέρει ακριβή απεικόνιση της NiRAN, καθοδηγώντας έτσι τις προσπάθειες φαρμακοβιομηχανιών.

Ωστόσο, σύμφωνα με νέα μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Cell, αυτή η εικόνα δεν ήταν ορθή. Όπως εξηγεί ο Gabriel Small, υποψήφιος διδάκτορας στα εργαστήρια των Seth A. Darst και Elizabeth Campbell, η αρχική έρευνα περιλάμβανε κρίσιμα σφάλματα. Ούτε τα δεδομένα ούτε τα πειραματικά ευρήματα υποστήριζαν τα συμπεράσματα της ομάδας του 2022.

Η νέα ανάλυση αποκαλύπτει ότι βασικά μόρια, που κατά τους αρχικούς ερευνητές φέρονταν να διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στον μηχανισμό της NiRAN, στην πραγματικότητα απουσίαζαν εντελώς από τις εικόνες μικροσκοπίας. Συγκεκριμένα, η απεικόνιση με κρυοηλεκτρονική μικροσκοπία, η οποία υποτίθεται πως κατέγραφε τον μηχανισμό δράσης εν ώρα λειτουργίας, παρουσίαζε σοβαρές ανακρίβειες. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα μόριο που μιμείται το GTP, το GMPPNP, και έναν ιόν μαγνησίου για να απεικονίσουν την καταλυτική διαδικασία. Ωστόσο, όταν η ομάδα του Rockefeller ανέλυσε εκ νέου τα δεδομένα, δεν εντόπισε καμία ένδειξη παρουσίας αυτών των μορίων στο μοντέλο.

Η Elizabeth Campbell, επικεφαλής του Εργαστηρίου Μοριακής Παθογένειας, υπογράμμισε ότι η ακρίβεια των δομικών μοντέλων είναι ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη φαρμάκων. Όταν μια επιστημονική κοινότητα βασίζεται σε εσφαλμένα δεδομένα για να σχεδιάσει μοριακά φάρμακα, το κόστος μπορεί να είναι τεράστιο, τόσο σε χρόνο όσο και σε πόρους.

Η σημασία της NiRAN domain για την επιβίωση του ιού είναι γνωστή: είναι υπεύθυνη για την τοποθέτηση ενός προστατευτικού "καλύμματος" στην αρχή του RNA του ιού, επιτρέποντάς του να πολλαπλασιάζεται. Ο Gabriel Small είχε ήδη μελετήσει τον μηχανισμό που χρησιμοποιεί το μόριο GDP σε αυτή τη διαδικασία και θεωρείται ότι αυτό το σκέλος έχει πλέον αποσαφηνιστεί. Όμως η δράση της NiRAN με το GTP παρέμενε ελλιπώς κατανοητή και ήταν ακριβώς αυτό που στόχευε να φωτίσει η μελέτη του 2022.

Όταν ο Small προσπάθησε να αναπαράγει τα δεδομένα από τη μελέτη του Yan, διαπίστωσε ότι αυτά δεν ήταν διαθέσιμα κατά την αρχική δημοσίευση, κάτι ασυνήθιστο για μελέτες στη δομική βιολογία. Όταν τελικά κατάφερε να τα αποκτήσει, συνειδητοποίησε πως οι ισχυρισμοί της αρχικής εργασίας δεν υποστηρίζονταν από τις εικόνες. Μόρια που σύμφωνα με τους συγγραφείς βρίσκονταν στο ενεργό κέντρο της NiRAN, δεν εμφανίζονταν πουθενά.

Επιπλέον, οι θέσεις στις οποίες είχαν τοποθετηθεί τα μόρια στο αρχικό μοντέλο παραβίαζαν βασικούς κανόνες της χημείας. Οι υπολογισμοί έδειχναν ασυμβατότητες, συγκρούσεις ατόμων και ηλεκτρικά φορτία που καθιστούσαν το μοντέλο μη ρεαλιστικό. Παρά την προσπάθεια χρήσης πιο προηγμένων τεχνικών για την επιβεβαίωση των μορίων, κανένα στοιχείο δεν εντοπίστηκε.

Η ομάδα αποφάσισε να δημοσιεύσει τα ευρήματά της στο ίδιο επιστημονικό περιοδικό που είχε δημοσιεύσει το αρχικό μοντέλο, ώστε η επιστημονική κοινότητα να λάβει την αναθεώρηση όσο το δυνατόν σοβαρότερα. Όπως τονίζει η Campbell, οι διορθώσεις σε ερευνητικά λάθη είναι συχνά παραμελημένες όταν δημοσιεύονται σε περιοδικά χαμηλότερης απήχησης.

Το περιστατικό αυτό υπενθυμίζει με τον πιο ξεκάθαρο τρόπο τη σημασία της αυστηρής επαλήθευσης στη βασική βιοϊατρική έρευνα. Οι φαρμακευτικές εταιρείες, αν και συχνά δεν αποκαλύπτουν τα σχέδιά τους, είναι ήδη γνωστό ότι εργάζονται πάνω σε στόχους όπως η NiRAN domain. Εάν βασίζονται σε λανθασμένα μοντέλα, κινδυνεύουν να σπαταλήσουν χρόνια έρευνας και τεράστια κεφάλαια χωρίς αποτέλεσμα.

Όπως φαίνεται, μια μικρή επιστημονική αστοχία μπορεί να έχει δυσανάλογες συνέπειες, ιδίως σε κρίσιμες περιόδους όπως αυτή της πανδημίας. Η ελπίδα είναι πως η διόρθωση θα αποτρέψει περαιτέρω σπατάλη και θα ενισχύσει την ακρίβεια στη μελλοντική ανάπτυξη αντιικών θεραπειών.

[via]