Μια σημαντική επιστημονική εξέλιξη έρχεται να αναδιατάξει τα δεδομένα στη μάχη κατά μίας από τις πιο επιθετικές μορφές κακοήθειας. Ερευνητές του Εθνικού Κέντρου Ερευνών για τον Καρκίνο της Ισπανίας (CNIO), υπό την καθοδήγηση του διακεκριμένου μοριακού βιολόγου Mariano Barbacid και με τη συμμετοχή των Βασιλική Λιάκη και Μυρτώ Κωστοπούλου, πέτυχαν την πλήρη εξάλειψη του παγκρεατικού αδενοκαρκινώματος σε ποντίκια. Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στην έγκριτη επιθεώρηση Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), δεν παρουσιάζει απλώς ένα νέο φάρμακο, αλλά μια νέα στρατηγική «πολιορκίας» που κλείνει τις οδούς διαφυγής των καρκινικών κυττάρων.
Η συγκεκριμένη ανακάλυψη έρχεται σε μια κρίσιμη χρονική στιγμή, καθώς ο καρκίνος του παγκρέατος παραμένει μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις της σύγχρονης ογκολογίας, με τα ποσοστά πενταετούς επιβίωσης να παραμένουν απογοητευτικά χαμηλά.
Το τέλος των «διαδρόμων διαφυγής» του όγκου
Το κλειδί της επιτυχίας της ισπανικής ομάδας βρίσκεται στην κατανόηση του μηχανισμού αντίστασης του καρκίνου. Για δεκαετίες, η επιστημονική κοινότητα γνώριζε ότι το γονίδιο KRAS ευθύνεται για το 95% των περιπτώσεων παγκρεατικού καρκίνου. Ωστόσο, οι μέχρι τώρα απόπειρες να μπλοκαριστεί η δράση του έπεφταν στο κενό.
Όταν οι γιατροί χορηγούσαν φάρμακα που ανέστειλαν την πρωτεΐνη MEK (έναν από τους βασικούς «αγγελιοφόρους» του KRAS), τα καρκινικά κύτταρα δεν πέθαιναν. Αντίθετα, επιδείκνυαν μια εντυπωσιακή πλαστικότητα: ενεργοποιούσαν έναν εναλλακτικό μηχανισμό επιβίωσης μέσω του υποδοχέα EGFR. Πρακτικά, όταν έκλεινε η μία πόρτα, ο καρκίνος άνοιγε ένα παράθυρο και συνέχιζε να πολλαπλασιάζεται.
Η ομάδα του CNIO εφάρμοσε αυτό που οι ίδιοι ονομάζουν «τέλεια πολιορκία». Συνδύασαν αναστολείς της MEK με αναστολείς του EGFR. Το αποτέλεσμα ήταν ο αποκλεισμός και των δύο οδών σηματοδότησης ταυτόχρονα. Τα καρκινικά κύτταρα, μη έχοντας πλέον τρόπο να λάβουν εντολές πολλαπλασιασμού ή να ενεργοποιήσουν μηχανισμούς επιβίωσης, κατέρρευσαν.
Από την θεωρία στην πλήρη ίαση των πειραματόζωων
Τα αποτελέσματα στο εργαστήριο ήταν εντυπωσιακά. Στα ποντίκια που έφεραν γενετικά τροποποιημένους όγκους, πανομοιότυπους με το ανθρώπινο παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα, η συνδυαστική θεραπεία οδήγησε σε πλήρη υποχώρηση της νόσου. Δεν επρόκειτο απλώς για συρρίκνωση των όγκων, αλλά για εξαφάνισή τους.
Το σημαντικότερο εύρημα, ωστόσο, αφορά την ανθεκτικότητα της θεραπείας. Σε αντίθεση με την ανοσοθεραπεία, η οποία λειτουργεί διεγείροντας το ανοσοποιητικό σύστημα αλλά συχνά αποτυγχάνει στον συγκεκριμένο τύπο καρκίνου (που θεωρείται «ψυχρός» ανοσολογικά), η φαρμακευτική αυτή προσέγγιση χτυπά απευθείας τη βιολογική μηχανή του όγκου.
Το στοίχημα της τοξικότητας και η επόμενη μέρα
Παρά τον ενθουσιασμό που προκαλούν τα ευρήματα, οι ερευνητές παραμένουν προσγειωμένοι. Το πέρασμα από το ζωικό μοντέλο στον άνθρωπο αποτελεί πάντα το πιο δύσκολο σκέλος της βιοϊατρικής έρευνας. Το κύριο εμπόδιο που καλείται να ξεπεράσει η ομάδα του Barbacid είναι η τοξικότητα.
Τα φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν υπάρχουν ήδη και είναι εγκεκριμένα για άλλες χρήσεις (όπως η τραμετινίμπη για το μελάνωμα και διάφοροι αναστολείς EGFR για τον καρκίνο του πνεύμονα). Ωστόσο, ο συνδυασμός τους μπορεί να προκαλέσει σοβαρές παρενέργειες, όπως δερματικές αντιδράσεις ή γαστρεντερικά προβλήματα, τα οποία στον άνθρωπο ενδέχεται να είναι μη ανεκτά.
Το επόμενο βήμα δεν είναι η ανακάλυψη νέων μορίων, αλλά η βελτιστοποίηση της δοσολογίας και του χρονοδιαγράμματος χορήγησης, ώστε να βρεθεί το «θεραπευτικό παράθυρο»: εκείνο το σημείο ισορροπίας όπου τα φάρμακα σκοτώνουν τον καρκίνο χωρίς να επιβαρύνουν ανεπανόρθωτα τον υγιή ιστό.
Γιατί αυτή η έρευνα ξεχωρίζει
Η μελέτη του CNIO διαφοροποιείται από προηγούμενες προσπάθειες για τρεις βασικούς λόγους, καθιστώντας την πολύτιμη πηγή για μελλοντικά κλινικά πρωτόκολλα:
- Χρήση υπαρχόντων φαρμάκων: Δεν απαιτείται η χρονοβόρα διαδικασία ανάπτυξης νέων ουσιών από το μηδέν. Εφόσον λυθεί το θέμα της τοξικότητας, οι κλινικές δοκιμές μπορούν να ξεκινήσουν άμεσα.
- Στόχευση της αιτίας: Χτυπά την «καρδιά» του προβλήματος, δηλαδή τα μονοπάτια που ενεργοποιεί η μετάλλαξη KRAS, και όχι απλώς τα συμπτώματα.
- Πρόληψη της αντίστασης: Προλαβαίνει την αντίδραση του καρκίνου πριν αυτή εκδηλωθεί, κλείνοντας προκαταβολικά την οδό διαφυγής.
Η επιστημονική κοινότητα παρακολουθεί με ενδιαφέρον τις εξελίξεις, καθώς η επιτυχία αυτής της στρατηγικής θα μπορούσε να ανοίξει τον δρόμο για αντίστοιχες θεραπείες και σε άλλες μορφές καρκίνου που παρουσιάζουν παρόμοιους μηχανισμούς αντίστασης. Αν και ο δρόμος μέχρι την κλινική εφαρμογή παραμένει ανηφορικός, η χαρτογράφηση της διαδρομής είναι πλέον πιο ξεκάθαρη από ποτέ.
