Το αλκοόλ ρίχνει την άμυνα του εντέρου και αφήνει τα βακτήρια να επιτεθούν στο συκώτι

Μια σημαντική ανακάλυψη από το University of California San Diego ρίχνει φως στον μηχανισμό με τον οποίο η χρόνια κατανάλωση αλκοόλ προκαλεί σοβαρές βλάβες στο συκώτι. Οι ερευνητές εντόπισαν πώς το αλκοόλ «απενεργοποιεί» ένα κρίσιμο ανοσολογικό σύστημα συναγερμού στο έντερο, επιτρέποντας σε επιβλαβή βακτήρια να ξεφύγουν από τον φυσικό τους φραγμό και να φτάσουν στο ήπαρ. Το αποτέλεσμα είναι φλεγμονή και βλάβες που χαρακτηρίζουν τη νόσο γνωστή ως αλκοολική ηπατική νόσος (ALD).

Η ALD αποτελεί μία από τις πιο σοβαρές συνέπειες της υπερβολικής κατανάλωσης αλκοόλ. Υπολογίζεται ότι μόνο στις ΗΠΑ ευθύνεται για περίπου 28.000 θανάτους ετησίως, ενώ διεθνώς η θνησιμότητα έχει σχεδόν διπλασιαστεί τα τελευταία 20 χρόνια. Παρά το μέγεθος του προβλήματος, μέχρι σήμερα δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία πέρα από την πλήρη αποχή, ενώ οι βιολογικοί μηχανισμοί της νόσου παρέμεναν σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι.

Η νέα μελέτη αποκαλύπτει τον ρόλο ενός συγκεκριμένου υποδοχέα στο έντερο, του μουσκαρινικού υποδοχέας ακετυλοχολίνης M4 (mAChR4). Υπό φυσιολογικές συνθήκες, ο υποδοχέας αυτός δίνει εντολή στα κυψελιδικά κύτταρα (εξειδικευμένα κύτταρα του εντέρου) να δημιουργήσουν μικροσκοπικούς ελέγχους ασφαλείας, τα λεγόμενα GAPs. Μέσα από αυτά τα «περάσματα» περνούν θραύσματα βακτηρίων ώστε τα ανοσοκύτταρα να παρακολουθούν τι συμβαίνει στο μικροβίωμα του εντέρου.

Όταν, όμως, το αλκοόλ καταστέλλει τη δραστηριότητα του mAChR4, τα GAPs δεν σχηματίζονται. Αυτό σημαίνει ότι ο φυσικός φραγμός αποδυναμώνεται και τα βακτήρια ξεφεύγουν ανεξέλεγκτα, βρίσκοντας δρόμο προς το συκώτι. Εκεί προκαλούν φλεγμονή και συσσώρευση λίπους, χαρακτηριστικά σημάδια της ALD. Οι επιστήμονες παρομοιάζουν τη διαδικασία με το να απενεργοποιείται το σύστημα φύλαξης στα σύνορα: οι «εισβολείς» περνούν ανενόχλητοι.

Η ερευνητική ομάδα επιβεβαίωσε τον μηχανισμό αυτό και σε πειράματα με ποντίκια, τα οποία μιμήθηκαν την μακροχρόνια κατανάλωση αλκοόλ. Όταν ο mAChR4 δεν λειτουργούσε, τα βακτήρια εισχωρούσαν στο συκώτι, προκαλώντας τις ίδιες βλάβες που εμφανίζονται στους ανθρώπους με ALD.

Το πιο ελπιδοφόρο εύρημα, ωστόσο, ήταν ότι η διαδικασία αυτή μπορεί να αντιστραφεί. Οι επιστήμονες βρήκαν πως η ενεργοποίηση ενός άλλου μονοπατιού – της σηματοδότησης IL-6 – επανέφερε σε λειτουργία τον mAChR4. Με τον υποδοχέα ξανά ενεργό, οι GAPs σχηματίστηκαν εκ νέου και το ανοσοποιητικό σύστημα ανέκτησε τον έλεγχο. Έτσι, τα βακτήρια δεν μπορούσαν να διαφύγουν στο συκώτι, μειώνοντας τη φλεγμονή και δίνοντας στον οργανισμό τη δυνατότητα να αυτοθεραπευτεί.

Σε ποντίκια, η στρατηγική αυτή προστάτευσε πλήρως από τις χαρακτηριστικές βλάβες της ALD. Αντί να εστιάσουν απευθείας στο συκώτι, οι ερευνητές έδειξαν ότι στοχεύοντας το «σύνορο» του εντέρου μπορούν να προλάβουν την ασθένεια από την πηγή της. Αυτό ανοίγει τον δρόμο για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις σε μια πάθηση που μέχρι σήμερα θεωρείται πρακτικά μη αντιμετωπίσιμη.

Βέβαια, οι ίδιοι οι επιστήμονες παραδέχονται ότι η μελέτη έχει περιορισμούς. Τα πειράματα έγιναν κυρίως σε ποντίκια και σε μικρό αριθμό ανθρώπινων δειγμάτων. Για να μπορέσει η ανακάλυψη να μετατραπεί σε θεραπεία για ασθενείς, απαιτούνται εκτεταμένες κλινικές δοκιμές και μακροχρόνια έρευνα. Παρά ταύτα, τα δεδομένα παρέχουν πολύτιμες γνώσεις για τον ρόλο που παίζουν οι υποδοχείς mAChR4 στη ρύθμιση της αλληλεπίδρασης εντέρου–συκωτιού.

Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature, αναδεικνύει επίσης τη σημασία της σύνδεσης μεταξύ εντέρου και ανοσοποιητικού. Ένας μόνο υποδοχέας σε ένα εξειδικευμένο κύτταρο μπορεί να καθορίσει αν ένα απομακρυσμένο όργανο, όπως το συκώτι, θα υποστεί βλάβη. Αυτό ανοίγει νέες προοπτικές για φάρμακα που θα στοχεύουν το έντερο και την επικοινωνία του με το ανοσοποιητικό, αντί να επιδιώκουν άμεση δράση πάνω στο ίδιο το συκώτι.

Ενδιαφέρον έχει ότι ο ίδιος υποδοχέας, mAChR4, μελετάται ήδη και στον τομέα της νευροεπιστήμης. Στον εγκέφαλο, συμμετέχει στη ρύθμιση της επικοινωνίας ανάμεσα στην ακετυλοχολίνη και τη ντοπαμίνη, μονοπάτια που δυσλειτουργούν στη σχιζοφρένεια. Φαρμακοβιομηχανίες εξετάζουν φάρμακα που ενισχύουν τη δραστηριότητά του ως πιθανές θεραπείες για τα γνωστικά συμπτώματα της νόσου.

[via]