Εδώ και πολλές δεκαετίες, η επιστημονική κοινότητα προσπερνά το μεγαλύτερο μέρος του ανθρώπινου γονιδιώματος ως «άχρηστο». Το λεγόμενο «Junk DNA» θεωρούνταν ένα βιολογικό κατάλοιπο χωρίς ουσιαστική λειτουργία. Σήμερα, όμως, μια νέα έρευνα έρχεται να ανατρέψει πλήρως αυτή την αντίληψη, αποκαλύπτοντας ότι μέσα σε αυτόν τον αχαρτογράφητο ωκεανό γενετικού υλικού κρύβονται κρίσιμοι μηχανισμοί που ρυθμίζουν τη λειτουργία του εγκεφάλου και συνδέονται άμεσα με τη νόσο του Αλτσχάιμερ.
Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Νέας Νότιας Ουαλίας (UNSW) στο Σίδνεϊ πέτυχαν μια σημαντική τομή στην κατανόηση των νευροεκφυλιστικών παθήσεων. Εντόπισαν και χαρτογράφησαν ειδικούς γενετικούς «διακόπτες» μέσα στο μη κωδικοποιό DNA, οι οποίοι ελέγχουν τη δραστηριότητα γονιδίων σε συγκεκριμένα εγκεφαλικά κύτταρα, τα αστροκύτταρα.
Η ανακάλυψη αυτή, που δημοσιεύθηκε στο Nature Neuroscience, δεν φωτίζει απλώς τον μηχανισμό της νόσου, αλλά ανοίγει τον δρόμο για τη χρήση της Τεχνητής Νοημοσύνης στην πρόβλεψη και θεραπεία γενετικών διαταραχών.
Το μυστήριο του 98% και ο ρόλος των αστροκυττάρων
Όταν φανταζόμαστε το DNA, ο νους μας πηγαίνει συνήθως στα γονίδια που καθορίζουν τα χαρακτηριστικά μας. Ωστόσο, τα γονίδια αυτά αποτελούν μόλις το 2% του κώδικά μας. Το υπόλοιπο 98% είναι το μη κωδικοποιό γονιδίωμα. Πλέον γνωρίζουμε ότι αυτό το ποσοστό δεν είναι σιωπηλό. Αντιθέτως, περιέχει ρυθμιστικά στοιχεία που καθορίζουν πότε και πόσο έντονα θα εκφραστεί ένα γονίδιο.
Η ερευνητική ομάδα εστίασε στα αστροκύτταρα, τα οποία δεν είναι απλώς υποστηρικτικά κύτταρα των νευρώνων, αλλά παίζουν πρωταγωνιστικό ρόλο στην υγεία του εγκεφάλου και έχουν συνδεθεί πολλάκις με την παθολογία του Αλτσχάιμερ. Ο στόχος ήταν να βρεθεί πώς το «σκοτεινό» DNA επηρεάζει αυτά τα κύτταρα.
Χαρτογραφώντας το χάος με CRISPR και RNA Sequencing
Η μεθοδολογία που ακολουθήθηκε ήταν εξαιρετικά καινοτόμα. Οι επιστήμονες χρειάστηκε να ελέγξουν σχεδόν 1.000 πιθανούς «διακόπτες» DNA μέσα σε εργαστηριακά καλλιεργημένα ανθρώπινα αστροκύτταρα. Αυτοί οι διακόπτες συχνά βρίσκονται πολύ μακριά από τα γονίδια που ελέγχουν, κάνοντας τον εντοπισμό τους εξαιρετικά δύσκολο.
Για να λύσουν αυτόν τον γρίφο, συνδύασαν την τεχνολογία CRISPRi (μια παραλλαγή του CRISPR που απενεργοποιεί τμήματα του DNA χωρίς να τα κόβει) με την αλληλούχιση RNA μεμονωμένων κυττάρων (single-cell RNA sequencing). Αυτός ο συνδυασμός επέτρεψε την ταυτόχρονη εξέταση χιλίων διαφορετικών σημείων.
Η επικεφαλής της μελέτης, Dr. Nicole Green, εξήγησε πως απενεργοποιώντας τους πιθανούς διακόπτες, η ομάδα παρατηρούσε αν άλλαζε η έκφραση κάποιου γονιδίου. Το αποτέλεσμα ήταν εντυπωσιακό: Από τους 1.000 υποψήφιους διακόπτες, εντοπίστηκαν περίπου 150 που είναι πραγματικά λειτουργικοί. Το πιο σημαντικό στοιχείο είναι ότι ένα μεγάλο μέρος αυτών των 150 διακοπτών ελέγχει γονίδια που είναι ήδη γνωστό ότι εμπλέκονται στην ανάπτυξη της νόσου του Αλτσχάιμερ.
Η «καλωδίωση» της ασθένειας και η Τεχνητή Νοημοσύνη
Η σημασία της ανακάλυψης εκτείνεται πέρα από το εργαστήριο. Η καθηγήτρια Irina Voineagu, που επέβλεψε την έρευνα, τόνισε πως συχνά, όταν αναζητούνται γενετικές αιτίες για ασθένειες όπως ο διαβήτης, η υπέρταση ή οι νευροεκφυλιστικές διαταραχές, οι αλλαγές δεν εντοπίζονται μέσα στα ίδια τα γονίδια, αλλά στα ενδιάμεσα διαστήματα του DNA. Η μελέτη αυτή προσφέρει επιτέλους έναν χάρτη για αυτά τα «ενδιάμεσα» εδάφη.
Ένα από τα πιο ενδιαφέροντα παράπλευρα οφέλη της έρευνας είναι η δημιουργία ενός τεράστιου συνόλου δεδομένων (dataset) υψηλής ποιότητας. Τα δεδομένα αυτά είναι χρυσός για την εκπαίδευση συστημάτων Τεχνητής Νοημοσύνης. Ήδη, η ομάδα DeepMind της Google χρησιμοποιεί τα αποτελέσματα της έρευνας για να ελέγξει και να βελτιώσει το μοντέλο της, AlphaGenome, το οποίο προβλέπει τη γονιδιακή ρύθμιση.
Αυτό σημαίνει ότι στο μέλλον, αντί να χρειάζονται χρόνια εργαστηριακών πειραμάτων για να ελεγχθεί κάθε τμήμα του DNA, οι υπολογιστικοί βιολόγοι θα μπορούν να προβλέπουν με μεγάλη ακρίβεια ποιοι διακόπτες είναι ενεργοί και ποιοι όχι, επιταχύνοντας δραματικά την έρευνα.
Προς μια ιατρική ακριβείας
Αν και απέχουμε ακόμη από την κλινική εφαρμογή, τα ευρήματα θέτουν τις βάσεις για στοχευμένες γονιδιακές θεραπείες. Το γεγονός ότι πολλοί από αυτούς τους διακόπτες λειτουργούν αποκλειστικά σε συγκεκριμένους τύπους κυττάρων (όπως τα αστροκύτταρα) προσφέρει μια μοναδική ευκαιρία. Στο μέλλον, θα μπορούσαμε να ρυθμίζουμε τη λειτουργία γονιδίων μόνο στα κύτταρα που νοσούν, αφήνοντας ανέπαφους τους νευρώνες ή άλλους ιστούς του εγκεφάλου.
Υπάρχει ήδη προηγούμενο: το πρώτο εγκεκριμένο φάρμακο γονιδιακής επεξεργασίας για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία στοχεύει ακριβώς σε έναν τέτοιο εξειδικευμένο κυτταρικό διακόπτη. Η έρευνα του UNSW δείχνει ότι η ίδια λογική μπορεί να εφαρμοστεί και στις πολύπλοκες διαταραχές του εγκεφάλου.
Κατανοώντας την «ηλεκτρολογική εγκατάσταση» του κυττάρου, όπως χαρακτηριστικά αναφέρουν οι ερευνητές, κάνουμε το πρώτο ουσιαστικό βήμα για να μπορέσουμε κάποτε να την επισκευάσουμε. Το 98% του DNA μας δεν είναι πλέον άχρηστο, αλλά ο χάρτης για τις θεραπείες του αύριο.
