Μια ομάδα επιστημόνων εντόπισε μια νέα, απρόσμενα ευάλωτη περιοχή μέσα στο ανθρώπινο γονιδίωμα: ένα σημείο όπου το DNA φαίνεται πιο πιθανό από οπουδήποτε αλλού να τραυματιστεί και τελικά να μεταλλαχθεί. Το εύρημα, που δημοσιεύτηκε στο Nature Communications, δεν είναι απλώς μια ακόμη στατιστική παρατήρηση. Αγγίζει τον πυρήνα του πώς προκύπτουν οι γενετικές ασθένειες και ίσως αλλάξει τον τρόπο με τον οποίο μοντελοποιούμε τις μεταλλάξεις.
Η περιοχή αυτή εντοπίζεται στα αρχές της μεταγραφής, τα σημεία όπου η RNA πολυμεράση ανοίγει προσωρινά το DNA για να αντιγράψει τις γενετικές οδηγίες σε μορφή RNA. Είναι το αρχικό βήμα της μεταγραφής και, παρόλο που συμβαίνει αμέτρητες φορές την ημέρα σε κάθε κύτταρο, κρύβει κινδύνους. Το DNA εκεί «ξεδιπλώνεται», αφήνοντας το γενετικό υλικό εκτεθειμένο στη φθορά και σε ατελείς επιδιορθώσεις που μπορεί να γίνουν μόνιμες μεταλλάξεις.
Ο Donate Weghorn, γενετιστής στο Centre for Genomic Regulation στην Ισπανία, περιγράφει αυτά τα σημεία ως εξαιρετικά επιρρεπή σε μεταλλάξεις και αναλόγως σημαντικά με τις περιοχές που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Αυτό τα καθιστά πιθανώς κρίσιμα για την κατανόηση και μοντελοποίηση των γενετικών παθήσεων, σε έναν κόσμο όπου περίπου 300 εκατομμύρια άνθρωποι ζουν με σπάνιες γενετικές διαταραχές.
Για να διερευνήσουν πόσο ευαίσθητες είναι πραγματικά οι αρχές της μεταγραφής, οι ερευνητές ανέτρεξαν σε τεράστια σύνολα γονιδιωματικών δεδομένων. Στην πρώτη φάση, εξέτασαν εξαιρετικά σπάνιες κληρονομήσιμες μεταλλάξεις (ERVs) σε περίπου 15.000 γονίδια, προερχόμενες από περισσότερους από 220.000 ανθρώπους. Τα αποτελέσματα ήταν αδιαμφισβήτητα: γύρω από τα σημεία έναρξης της μεταγραφής εμφανιζόταν ένα ισχυρό και συνεπές «hotspot» μεταλλάξεων.
Με απλά λόγια, όταν το γονιδίωμα λειτουργεί σαν βιβλίο συνταγών, αυτά τα σημεία είναι εκεί όπου οι σελίδες σκίζονται πιο εύκολα ή λεκιάζουν όταν η RNA πολυμεράση τις ανοίγει. Κάθε τέτοιο «σκίσιμο» μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη αλλαγή, αν η επιδιόρθωση δεν είναι τέλεια.
Το εντυπωσιακό όμως ήταν ότι το συγκεκριμένο hotspot εξαφανιζόταν εντελώς όταν οι επιστήμονες κοίταζαν τις νέες μεταλλάξεις που εμφανίζονται απευθείας στο σπέρμα, στο ωάριο ή στα πρώτα στάδια μετά τη γονιμοποίηση. Αυτές εντοπίζονται μέσω των λεγόμενων trio studies, όπου συγκρίνονται τα γονιδιώματα γονέων και παιδιού. Αν το hotspot ήταν πραγματικό, θα έπρεπε να βρίσκεται και στα DNMs. Και όμως, δεν υπήρχε.
Η απάντηση ήρθε από εντελώς διαφορετική κατεύθυνση: από 11 μελέτες που ερευνούσαν μεταλλάξεις που εμφανίζονται πολύ νωρίς στην εμβρυϊκή ανάπτυξη και καταλήγουν να υπάρχουν μόνο σε μερικά από τα κύτταρα του σώματος. Κάθε άνθρωπος φέρει τουλάχιστον μία τέτοια μωσαϊκή μετάλλαξη, απλώς δεν εμφανίζεται σε όλες τις αναλύσεις, γιατί είναι διάσπαρτη και συχνά συγχέεται με θόρυβο αλληλουχίας.
Όταν η ομάδα του Weghorn επανεξέτασε τα δεδομένα από τις μωσαϊκές μεταλλάξεις, το hotspot επανεμφανίστηκε ακριβώς στο ίδιο σημείο: στις αρχές της μεταγραφής. Το «χαμένο» μοτίβο δεν είχε εξαφανιστεί, απλώς περνούσε απαρατήρητο επειδή πολλά pipelines των trio studies απορρίπτουν σιωπηλά ενδείξεις μωσαϊκών μεταλλάξεων, θεωρώντας τες θόρυβο.
Κατά τον Weghorn, αυτό σημαίνει ότι υπάρχει ένα σημαντικό κενό στις σημερινές μεθόδους εντοπισμού νέων μεταλλάξεων. Σε μελλοντικές μελέτες, η αναγνώριση συνεμφανίσεων μεταλλάξεων ή η επανεξέταση των δεδομένων που έχουν απορριφθεί κοντά στις αρχές της μεταγραφής μπορεί να αποκαλύψει κρυφά μοτίβα που μέχρι τώρα αγνοούσαμε.
Το συμπέρασμα που προκύπτει από τη συνδυαστική ανάλυση των ERVs, DNMs και μωσαϊκών μεταλλάξεων είναι καθαρό: η αρχή ενός γονιδίου είναι μια «εύθραυστη ζώνη». Εκεί η RNA πολυμεράση κάνει συχνές στάσεις, ανοίγει το DNA, ξεκινά και σταματά, αφήνοντας το γενετικό υλικό εκτεθειμένο για περισσότερο χρόνο από όσο πρέπει. Αυτή η συνεχή δραστηριότητα αυξάνει τις πιθανότητες μικρών βλαβών που η κυτταρική επιδιόρθωση δεν διορθώνει πάντα άψογα.
Το εύρημα συμπληρώνει ένα σημαντικό κομμάτι στο παζλ της γένεσης των μεταλλάξεων. Αν επιβεβαιωθεί και αξιοποιηθεί στα μοντέλα που στηρίζονται στις νέες μεταλλάξεις, θα μπορούσε να βελτιώσει σημαντικά τις προσεγγίσεις στη μελέτη των γενετικών ασθενειών. Κυρίως, όμως, δείχνει ότι το ανθρώπινο γονιδίωμα διαθέτει ευάλωτες περιοχές που δεν είχαμε παρατηρήσει πλήρως λόγω περιορισμών στις μεθόδους ανάλυσης.
