Ο καρκίνος του παγκρέατος θεωρείται ένας από τους πιο αδυσώπητους «εχθρούς» της ιατρικής. Με ποσοστά επιβίωσης που μετά βίας αγγίζουν το 13%, ο πιο συχνός τύπος, το αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου (PDAC), έχει καταφέρει να αντιστέκεται σχεδόν σε κάθε μορφή θεραπείας. Χημειοθεραπεία, ακτινοβολία, ακόμη και οι πιο σύγχρονες ανοσοθεραπείες συναντούν σθεναρή αντίσταση, αφήνοντας τους ασθενείς και τους γιατρούς με περιορισμένες επιλογές.
Μια πρόσφατη έρευνα από την Indiana University School of Medicine έρχεται να δώσει ελπίδα, αποκαλύπτοντας μια αδύναμη «ρωγμή» στην άμυνα του PDAC. Η ανακάλυψη αυτή μπορεί να οδηγήσει σε πιο έξυπνες και αποτελεσματικές θεραπείες όχι μόνο για τον καρκίνο του παγκρέατος αλλά και για άλλες μορφές επιθετικών καρκίνων.
Η Melissa Fishel, βιολόγος όγκων και συν-συγγραφέας της μελέτης, το περιέγραψε ξεκάθαρα:
Ανακαλύψαμε μια εντελώς νέα ευπάθεια στον καρκίνο του παγκρέατος. Αυτό ανοίγει τον δρόμο για συνδυαστικές θεραπείες που θα μπορούσαν να είναι πιο αποδοτικές από οτιδήποτε έχουμε δοκιμάσει μέχρι σήμερα.
Η έρευνα επικεντρώθηκε σε δύο πρωτεΐνες: τον παράγοντα οξειδοαναγωγικής δράσης-1 (Ref-1) και την περοξυρεδοξίνη-1 (PRDX1). Και οι δύο βρίσκονται σε αφθονία στους όγκους του παγκρέατος σε σχέση με τους υγιείς ιστούς, δημιουργώντας ένα «δίδυμο» που βοηθά τα καρκινικά κύτταρα να αντέχουν στις θεραπείες.
Η Ref-1 λειτουργεί σαν ένας «τηλεφωνητής» που κρατά ενεργοποιημένους τους μεταγραφικούς παράγοντες οι οποίοι τροφοδοτούν την ανάπτυξη του καρκίνου. Χωρίς αυτήν, πολλά γονίδια που ενισχύουν την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων δεν θα μπορούσαν να λειτουργήσουν. Η PRDX1, από την άλλη, παίζει τον ρόλο του «σωματοφύλακα», απομακρύνοντας επικίνδυνα μόρια που θα μπορούσαν να βλάψουν την Ref-1. Έτσι, μαζί δημιουργούν ένα προστατευτικό δίκτυο που κάνει τον όγκο πιο ανθεκτικό.
Χρησιμοποιώντας τεχνικές γονιδιακής επεξεργασίας, όπως το CRISPR/Cas9, οι επιστήμονες μείωσαν την παρουσία της PRDX1 σε κύτταρα καρκίνου του παγκρέατος. Στη συνέχεια, χορήγησαν το φάρμακο APX2014, το οποίο μπλοκάρει τη δράση της Ref-1. Το αποτέλεσμα ήταν εντυπωσιακό: χωρίς την «προστασία» της PRDX1, τα καρκινικά κύτταρα έγιναν πολύ πιο ευάλωτα στο φάρμακο.
Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε καλλιέργειες κυττάρων, σε τρισδιάστατα μοντέλα που μιμούνται καλύτερα το μικροπεριβάλλον του όγκου, αλλά και σε ποντίκια στα οποία είχαν εμφυτευτεί ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα. Και στις τρεις περιπτώσεις, η αφαίρεση της PRDX1 σε συνδυασμό με την αναστολή της Ref-1 οδήγησε σε αυξημένη απόπτωση, δηλαδή προγραμματισμένο θάνατο των καρκινικών κυττάρων.
Ιδιαίτερη σημασία είχε η παρατήρηση του πώς αυτή η θεραπευτική στρατηγική επηρέασε τους καρκινικά συνδεδεμένους ινοβλάστες (CAFs). Πρόκειται για κύτταρα που σχηματίζουν το στηρικτικό ιστό γύρω από τον όγκο και συχνά λειτουργούν σαν «ασπίδα», εμποδίζοντας φάρμακα και ανοσοκύτταρα να φτάσουν στα καρκινικά κύτταρα.
Η έρευνα αποκάλυψε ότι και τα CAFs εξαρτώνται από τις ίδιες πρωτεΐνες, Ref-1 και PRDX1, για να στηρίζουν τον όγκο. Όταν οι δύο αυτές πρωτεΐνες μπλοκαρίστηκαν, όχι μόνο τα καρκινικά κύτταρα αλλά και τα CAFs κατέρρευσαν, αποδυναμώνοντας συνολικά το «οχυρό» του καρκίνου.
Στα ποντίκια, ο συνδυασμός της γονιδιακής απενεργοποίησης της PRDX1 και της θεραπείας με APX2014 οδήγησε σε μικρότερους και ελαφρύτερους όγκους και σε σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση. Σημαντικό είναι ότι δείγματα από ασθενείς έδειξαν αυξημένα επίπεδα τόσο της Ref-1 όσο και της PRDX1, γεγονός που επιβεβαιώνει τη σημασία των δύο πρωτεϊνών και στην ανθρώπινη νόσο.
Ο Mark Kelley, καθηγητής στο IU School of Medicine και επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, παραδέχτηκε ότι η ειδικότητα της PRDX1 αποτέλεσε μεγάλη έκπληξη:
Από όλη την οικογένεια των σχετικών πρωτεϊνών, μόνο η απώλεια της PRDX1 έκανε τους όγκους τόσο πιο ευαίσθητους στο φάρμακο κατά της Ref-1. Ο συνδυασμός λειτούργησε καλύτερα από κάθε προσέγγιση ξεχωριστά.
Η μελέτη, αν και ελπιδοφόρα, έχει περιορισμούς. Τα περισσότερα δεδομένα προέρχονται από κυτταρικές καλλιέργειες και ζωικά μοντέλα, όχι από ανθρώπινες κλινικές δοκιμές. Επιπλέον, το APX2014 χορηγήθηκε απευθείας στον όγκο των ποντικιών, ενώ στην κλινική πράξη θα πρέπει να χρησιμοποιούνται χάπια ή ενδοφλέβιες εγχύσεις, που ίσως έχουν διαφορετική αποτελεσματικότητα.
Ωστόσο, το γεγονός ότι ένα συγγενικό φάρμακο, το APX3330, είναι ήδη διαθέσιμο σε μορφή χαπιού και δοκιμάζεται σε ανθρώπους, αυξάνει τις πιθανότητες γρήγορης μετάβασης από το εργαστήριο στην κλινική εφαρμογή. Το μόνο που απομένει είναι η ανάπτυξη αξιόπιστων αναστολέων της PRDX1.
Αν επιβεβαιωθεί σε κλινικές δοκιμές, η διπλή στόχευση των Ref-1 και PRDX1 μπορεί να αποτελέσει επαναστατική στρατηγική για να σπάσει η ανθεκτικότητα του καρκίνου του παγκρέατος και ίσως και άλλων επιθετικών μορφών καρκίνου που βασίζονται σε αντίστοιχους μηχανισμούς.
[via]
