Σκλήρυνση κατά πλάκας: Ένα γονίδιο στο χρωμόσωμα X εξηγεί γιατί οι γυναίκες πλήττονται περισσότερο

Μια νέα μελέτη από ερευνητές του UCLA προσφέρει μια πιθανή εξήγηση για ένα από τα πιο επίμονα ιατρικά μυστήρια: γιατί οι γυναίκες προσβάλλονται από τη σκλήρυνση κατά πλάκας (multiple sclerosis, MS) πολύ συχνότερα από τους άνδρες. Οι επιστήμονες εντόπισαν ένα γονίδιο στο Χ χρωμόσωμα που φαίνεται να ενισχύει τη φλεγμονή στον εγκέφαλο και επομένως να αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης της νόσου στις γυναίκες, οι οποίες διαθέτουν δύο Χ χρωμοσώματα αντί για ένα.

Η έρευνα, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Science Translational Medicine, δείχνει ότι το γονίδιο KDM6A, το οποίο εντοπίζεται στο Χ χρωμόσωμα, παίζει καθοριστικό ρόλο στην ενεργοποίηση των ανοσοκυττάρων του εγκεφάλου, γνωστών ως μικρογλοία. Όταν η ομάδα της Dr. Rhonda Voskuhl «απενεργοποίησε» το συγκεκριμένο γονίδιο σε ποντίκια, παρατήρησε ότι τα θηλυκά παρουσίασαν λιγότερη φλεγμονή, μικρότερη νευρική βλάβη και βελτιωμένη κινητικότητα.

Η σκλήρυνση κατά πλάκας είναι μια αυτοάνοση ασθένεια όπου το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται στη μυελίνη, το προστατευτικό περίβλημα των νευρικών ινών. Το αποτέλεσμα είναι η σταδιακή απώλεια νευρικών συνδέσεων, που προκαλεί αδυναμία, διαταραχές ισορροπίας, καθώς και προβλήματα μνήμης ή συγκέντρωσης.

Η νόσος εμφανίζεται δύο έως τρεις φορές συχνότερα στις γυναίκες, και τα συμπτώματα συχνά επιδεινώνονται μετά την εμμηνόπαυση. Παρότι η διαφορά αυτή είναι γνωστή εδώ και δεκαετίες, η βιολογική της βάση παρέμενε ασαφής.

Η Voskuhl, νευρολόγος και νευροεπιστήμονας στο University of California, Los Angeles, μελετά αυτή τη διαφορά εδώ και πάνω από είκοσι χρόνια. Όπως εξηγεί, το γεγονός ότι οι γυναίκες παρουσιάζουν υψηλότερα ποσοστά νόσου αποτελεί «πολύτιμη ένδειξη» ότι ένας γενετικός παράγοντας συνδεδεμένος με το Χ χρωμόσωμα ίσως παίζει καθοριστικό ρόλο.

Οι γυναίκες κληρονομούν δύο Χ χρωμοσώματα, ένα από κάθε γονέα, ενώ οι άνδρες διαθέτουν μόνο ένα. Κανονικά, το ένα από τα δύο γυναικεία Χ «σιωπά» μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται X inactivation. Ωστόσο, ορισμένα γονίδια «ξεφεύγουν» από αυτή τη σίγαση και παραμένουν ενεργά και στα δύο χρωμοσώματα. Αυτό σημαίνει ότι οι γυναίκες ενδέχεται να εκφράζουν διπλάσια ποσότητα αυτών των γονιδίων σε σχέση με τους άνδρες και αυτό φαίνεται να ισχύει και για το KDM6A.

Η ομάδα της Voskuhl ανέλυσε δεδομένα από ανθρώπινες μικρογλοίες, συγκρίνοντας δείγματα ανδρών και γυναικών με σκλήρυνση κατά πλάκας. Διαπίστωσαν ότι οι γυναίκες είχαν υψηλότερα επίπεδα της πρωτεΐνης KDM6A, η οποία δρα ως ρυθμιστής γονιδιακής δραστηριότητας, αλλά και μεγαλύτερη ενεργοποίηση ανοσολογικών μηχανισμών.

Για να ελέγξουν αν το KDM6A όντως προκαλεί φλεγμονή, οι επιστήμονες «έσβησαν» το γονίδιο σε ποντίκια, συγκεκριμένα στα κύτταρα μικρογλοίας τους. Έπειτα προκάλεσαν σε αυτά μια ασθένεια που μιμείται τη σκλήρυνση κατά πλάκας. Τα αποτελέσματα ήταν σαφή: τα θηλυκά ποντίκια χωρίς ενεργό KDM6A παρουσίασαν λιγότερη διείσδυση φλεγμονωδών κυττάρων στον εγκέφαλο, πιο άθικτες νευρικές ίνες και καλύτερο έλεγχο της κίνησης.

Αντίθετα, στους αρσενικούς δεν υπήρξε καμία αξιοσημείωτη διαφορά, μια ένδειξη ότι η ύπαρξη δύο Χ χρωμοσωμάτων και, κατ’ επέκταση, δύο αντιγράφων του KDM6A, μπορεί να εξηγεί γιατί οι γυναίκες είναι πιο επιρρεπείς στη νόσο.

Η Voskuhl και η ομάδα της δεν σταμάτησαν εκεί. Θέλησαν να δουν αν υπάρχει ήδη κάποιο φάρμακο που θα μπορούσε να «μιμηθεί» την απενεργοποίηση του γονιδίου. Η απάντηση ήρθε από μια μάλλον απρόσμενη πηγή: τη μετφορμίνη (metformin), ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο φάρμακο για τον διαβήτη τύπου 2, που έχει αποδειχθεί πως αναστέλλει τη δράση του ενζύμου KDM6A σε άλλα είδη κυττάρων.

Όταν οι ερευνητές χορήγησαν μετφορμίνη στα ποντίκια, παρατήρησαν ότι στις θηλυκές μειώθηκε η φλεγμονή του εγκεφάλου και βελτιώθηκαν τα συμπτώματα, ενώ στους αρσενικούς η επίδραση ήταν ελάχιστη.

Αυτή η διαφοροποίηση ανοίγει τον δρόμο για φάρμακα που θα στοχεύουν συγκεκριμένα τις γυναίκες, λαμβάνοντας υπόψη τις διαφορές που προκύπτουν από το φύλο και τα χρωμοσώματα. Όπως επισημαίνει η Voskuhl, αν τέτοιες θεραπείες δοκιμαστούν αποκλειστικά σε ανδρικούς πληθυσμούς ή σε μικτά δείγματα χωρίς ξεχωριστή ανάλυση, η αποτελεσματικότητά τους στις γυναίκες μπορεί να περάσει απαρατήρητη.

Η νέα μελέτη δεν εξηγεί μόνο τις γενετικές διαφορές, αλλά ίσως και τον ρόλο των ορμονών. Προηγούμενες έρευνες έχουν δείξει ότι τα οιστρογόνα περιορίζουν τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις του οργανισμού, προστατεύοντας τον εγκέφαλο κατά τη διάρκεια των αναπαραγωγικών χρόνων. Όταν όμως τα επίπεδα των οιστρογόνων πέφτουν μετά την εμμηνόπαυση, αυτή η φυσική «ασπίδα» χάνεται αφήνοντας το πεδίο ανοιχτό σε φλεγμονές που μπορεί να πυροδοτηθούν από γονίδια όπως το KDM6A.

Ο Dr. Lawrence Steinman, νευρολόγος στο Stanford University που δεν συμμετείχε στη μελέτη, χαρακτήρισε το εύρημα «εξαιρετικά σημαντικό», επισημαίνοντας ότι πρόκειται για ένα από τα πρώτα γονίδια που συνδέονται άμεσα με την αυξημένη ευπάθεια των γυναικών στη σκλήρυνση κατά πλάκας.

Αν τα ευρήματα επιβεβαιωθούν σε επόμενες κλινικές δοκιμές, η κατανόηση του ρόλου του KDM6A θα μπορούσε να οδηγήσει σε θεραπείες που θα στοχεύουν συγκεκριμένα τη φλεγμονή του εγκεφάλου στις γυναίκες. Πέρα από την αντιμετώπιση της σκλήρυνσης κατά πλάκας, αυτή η προσέγγιση ίσως ανοίξει τον δρόμο για εξατομικευμένες θεραπείες σε πλήθος άλλων αυτοάνοσων παθήσεων όπου οι γυναίκες πλήττονται δυσανάλογα περισσότερο.

[source]