Ανακάλυψη-σταθμός: Κρυφός «κώδικας» μέσα στο DNA μας αποκαλύπτει άγνωστες λειτουργίες

Μια νέα διεθνής μελέτη έρχεται να ανατρέψει την εικόνα που είχαμε για το ανθρώπινο γονιδίωμα, αποδεικνύοντας ότι αυτό που μέχρι πρότινος θεωρούνταν «άχρηστο» DNA, ενδέχεται να παίζει καθοριστικό ρόλο στον έλεγχο της γονιδιακής έκφρασης. Η έρευνα, υπό την καθοδήγηση του Institute for the Advanced Study of Human Biology (ASHBi) του Kyoto University, δείχνει ότι αρχαία ιικά στοιχεία, ενσωματωμένα στο DNA μας από εξαφανισμένους ιούς, δρουν ως μοριακοί διακόπτες ενεργοποίησης ή απενεργοποίησης γονιδίων — ιδιαίτερα στα πρώτα στάδια της ανθρώπινης ανάπτυξης.

Η ερευνητική ομάδα από την Ιαπωνία, την Κίνα, τον Καναδά και τις ΗΠΑ επικεντρώθηκε σε μια συγκεκριμένη οικογένεια ιικών αλληλουχιών, γνωστή ως MER11. Μέχρι πρόσφατα, τέτοιου είδους αλληλουχίες θεωρούνταν εξελικτικά κατάλοιπα, χωρίς βιολογική σημασία. Ωστόσο, οι επιστήμονες κατάφεραν να αποδείξουν ότι τα στοιχεία αυτά έχουν προσαρμοστεί εξελικτικά ώστε να ρυθμίζουν γονίδια που ελέγχουν την ανάπτυξη, ιδιαίτερα σε βλαστοκύτταρα και εγκεφαλικά κύτταρα σε πρώιμο στάδιο.

Τα transposable elements (TEs), στα οποία ανήκει και η MER11, είναι επαναλαμβανόμενα τμήματα DNA που προέρχονται από αρχαίους ιούς. Εισήλθαν στο ανθρώπινο γονιδίωμα μέσω μηχανισμών αντιγραφής και επικόλλησης, και σήμερα αποτελούν σχεδόν το 50% του γενετικού μας υλικού. Ενώ κάποτε θεωρούνταν ανενεργά, πρόσφατες έρευνες έδειξαν ότι ορισμένα από αυτά λειτουργούν ως διακόπτες που ελέγχουν τη δραστηριότητα γειτονικών γονιδίων, ανάλογα με τον τύπο κυττάρου.

Ένα από τα βασικά εμπόδια στην κατανόηση του ρόλου των TEs είναι η ομοιότητά τους. Οι περισσότερες αλληλουχίες είναι σχεδόν πανομοιότυπες, γεγονός που καθιστά δύσκολη την ταξινόμησή τους. Η MER11, συγκεκριμένα, είναι μια από τις λιγότερο μελετημένες οικογένειες, λόγω της ηλικίας και της πολυπλοκότητάς της.

Για να ξεπεράσουν αυτό το εμπόδιο, οι ερευνητές ανέπτυξαν μια νέα μέθοδο κατάταξης. Αντί για τα συμβατικά εργαλεία γονιδιωματικής επισημείωσης, ταξινόμησαν τις αλληλουχίες MER11 με βάση τη φυλογενετική τους σχέση και τον βαθμό διατήρησής τους στα γονιδιώματα άλλων πρωτευόντων. Έτσι, προέκυψαν τέσσερις υποκατηγορίες: MER11_G1 έως MER11_G4, με το G4 να είναι το νεότερο εξελικτικά.

Αυτή η νέα κατάταξη αποκάλυψε πρότυπα ρυθμιστικής λειτουργίας που είχαν περάσει απαρατήρητα. Οι υποκατηγορίες συγκρίθηκαν με επιγενετικά σημάδια, δηλαδή χημικές τροποποιήσεις στο DNA που επηρεάζουν τη γονιδιακή έκφραση. Τα αποτελέσματα έδειξαν πως η νέα ταξινόμηση ήταν πιο αποτελεσματική από προηγούμενες προσεγγίσεις στην πρόβλεψη της λειτουργίας των στοιχείων αυτών.

Για να επαληθεύσουν τη ρυθμιστική ικανότητα των MER11, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν την τεχνική lentiMPRA, μια μέθοδο που επιτρέπει τη μαζική αξιολόγηση χιλιάδων αλληλουχιών DNA, εισάγοντάς τες σε κύτταρα και μετρώντας τη δραστηριότητά τους. Με αυτόν τον τρόπο, δοκιμάστηκαν περίπου 7.000 αλληλουχίες MER11 από ανθρώπους και άλλα πρωτεύοντα, τόσο σε ανθρώπινα βλαστοκύτταρα όσο και σε νευρικά κύτταρα πρώιμου σταδίου.

Τα αποτελέσματα ήταν αποκαλυπτικά: η υποκατηγορία MER11_G4 εμφάνισε έντονη ενεργοποίηση της γονιδιακής έκφρασης. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι διαθέτει ξεχωριστά ρυθμιστικά μοτίβα, μικρές αλληλουχίες DNA που λειτουργούν ως σημεία πρόσδεσης για μεταγραφικούς παράγοντες, τις πρωτεΐνες που ελέγχουν πότε θα ενεργοποιηθεί ένα γονίδιο. Αυτά τα μοτίβα ενδέχεται να επηρεάζουν άμεσα την αντίδραση των γονιδίων σε αναπτυξιακά ή περιβαλλοντικά ερεθίσματα.

Μέσω συγκριτικής ανάλυσης με γονιδιώματα ανθρώπων, χιμπατζήδων και μακάκων, διαπιστώθηκε ότι οι αλληλουχίες MER11_G4 έχουν υποστεί διαφοροποιημένες εξελικτικές μεταβολές. Σε ανθρώπους και χιμπατζήδες, κάποιες από αυτές απέκτησαν μεταλλάξεις που φαίνεται να ενισχύουν τη ρυθμιστική τους δράση κατά την ανάπτυξη. Όπως επισημαίνει ο επικεφαλής ερευνητής Dr. Xun Chen, η υποκατηγορία αυτή έχει εξελιχθεί ώστε να δεσμεύει διαφορετικά σύνολα μεταγραφικών παραγόντων, γεγονός που ενδεχομένως συνέβαλε στις διαφοροποιήσεις μεταξύ των ειδών.

Η μελέτη προσφέρει ένα νέο παράδειγμα για το πώς φαινομενικά «άχρηστες» περιοχές του DNA μπορούν, μέσα από εξελικτικές διεργασίες, να αποκτήσουν κρίσιμες ρυθμιστικές λειτουργίες. Η παρακολούθηση της εξέλιξης αυτών των στοιχείων και η επιβεβαίωση της λειτουργίας τους φέρνει στο φως νέες διαστάσεις της γενετικής ρύθμισης.

Όπως σημειώνει και ο Dr. Inoue, «έχουμε χαρτογραφήσει το ανθρώπινο γονιδίωμα εδώ και χρόνια, αλλά η λειτουργία πολλών τμημάτων του παραμένει ακόμη άγνωστη». Τα transposable elements φαίνεται πως διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του γονιδιώματος, ένας ρόλος που γίνεται ολοένα και πιο ξεκάθαρος όσο η έρευνα προχωρά.

[via]