Η νέα θεραπεία που ρίχνει τη χοληστερόλη κατά 50% χωρίς στατίνες και χωρίς παρενέργειες

Μια ερευνητική ομάδα από το University of Barcelona παρουσίασε μια πρωτοποριακή μέθοδο μείωσης της χοληστερόλης που δεν βασίζεται στις γνωστές στατίνες, αλλά σε μόρια DNA. Η τεχνική αυτή, που στοχεύει ευθέως το γονίδιο PCSK9, δείχνει ότι μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της «κακής» χοληστερόλης σχεδόν στο μισό χωρίς τις μυϊκές παρενέργειες που συνοδεύουν τις συμβατικές θεραπείες.

Η ανακάλυψη δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Biochemical Pharmacology και αποτελεί συνεργασία των καθηγητών Carles J. Ciudad και Verònica Noé από το University of Barcelona, μαζί με τη Nathalie Pamir του University of Oregon στις Ηνωμένες Πολιτείες. Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από το ισπανικό Υπουργείο Επιστήμης, Καινοτομίας και Πανεπιστημίων (MICINN) και το αμερικανικό National Institutes of Health (NIH).

Η υπερχοληστερολαιμία, τα υπερβολικά επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα, αποτελεί μια από τις πιο συχνές αιτίες καρδιαγγειακών νοσημάτων. Οι στατίνες είναι σήμερα η πιο διαδεδομένη θεραπευτική επιλογή, όμως δεν είναι κατάλληλες για όλους, καθώς συχνά προκαλούν μυϊκούς πόνους ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες. Γι’ αυτό, η αναζήτηση μιας ασφαλέστερης εναλλακτικής βρίσκεται στο επίκεντρο της φαρμακολογικής έρευνας.

Η ομάδα του University of Barcelona φαίνεται να βρήκε μια υποσχόμενη απάντηση μέσα στο ίδιο το DNA. Χρησιμοποιώντας μόρια που ονομάζονται polypurine hairpins (PPRHs), οι ερευνητές κατάφεραν να «σιγήσουν» το γονίδιο PCSK9, έναν βασικό παράγοντα που ρυθμίζει τα επίπεδα της LDL, της λεγόμενης «κακής» χοληστερόλης.

Το PCSK9 είναι μια πρωτεΐνη που δεσμεύεται στους υποδοχείς της LDL στην επιφάνεια των κυττάρων. Όταν αυτή η δέσμευση συμβεί, οι υποδοχείς καταστρέφονται, μειώνοντας έτσι την ικανότητα του οργανισμού να «συλλέγει» χοληστερόλη από το αίμα. Το αποτέλεσμα: αυξημένα επίπεδα LDL και αυξημένος κίνδυνος για αθηροσκλήρωση.

Η νέα τεχνική μπλοκάρει αυτή τη διαδικασία στη ρίζα της. Τα PPRHs – σύντομες αλυσίδες DNA σχεδιασμένες να προσδένονται σε συγκεκριμένες περιοχές του γονιδιώματος – εμποδίζουν τη μεταγραφή του PCSK9, σταματώντας ουσιαστικά την παραγωγή της πρωτεΐνης. Έτσι, οι υποδοχείς LDL παραμένουν ενεργοί και «καθαρίζουν» αποτελεσματικότερα το αίμα από την περίσσεια χοληστερόλης.

Τα PPRHs είναι μονοκλωνικά μόρια DNA που αναγνωρίζουν με ακρίβεια τις αντίστοιχες αλληλουχίες DNA ή RNA μέσα στο κύτταρο. Στην προκειμένη περίπτωση, δύο από αυτά — τα HpE9 και HpE12 — σχεδιάστηκαν ώστε να προσδένονται σε συγκεκριμένα τμήματα (εξόνια 9 και 12) του γονιδίου PCSK9. Με αυτή την πρόσδεση, η φυσιολογική μεταγραφή του γονιδίου μπλοκάρεται, μειώνοντας δραματικά την παραγωγή τόσο του RNA όσο και της ίδιας της πρωτεΐνης PCSK9.

Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά. Σύμφωνα με την καθηγήτρια Verònica Noé, το μόριο HpE12 μείωσε τα επίπεδα του PCSK9 RNA κατά 74% και της αντίστοιχης πρωτεΐνης κατά 87% σε καλλιέργειες κυττάρων. Στα πειράματα με διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν το ανθρώπινο PCSK9, μία και μόνο ένεση του HpE12 οδήγησε σε πτώση 50% της πρωτεΐνης και 47% της συνολικής χοληστερόλης μέσα σε τρεις ημέρες.

Τα τελευταία χρόνια, η επιστημονική κοινότητα έχει στραφεί σε νέες τεχνικές που στοχεύουν το PCSK9, όπως τα siRNA, οι αντίστροφες αλληλουχίες ή ακόμη και η τεχνολογία CRISPR. Επίσης, φάρμακα με μονοκλωνικά αντισώματα όπως η εβολοκουμάμπη και η αλιροκουμάμπη έχουν ήδη δείξει μεγάλη αποτελεσματικότητα. Όμως οι θεραπείες αυτές παραμένουν δαπανηρές και απαιτούν εξειδικευμένη χορήγηση.

Η προσέγγιση με τα PPRHs υπόσχεται κάτι διαφορετικό: χαμηλό κόστος, μεγάλη σταθερότητα και απουσία ανοσολογικών αντιδράσεων. Επειδή πρόκειται για συνθετικά τμήματα DNA που δεν ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό, η θεραπεία θα μπορούσε να είναι όχι μόνο αποτελεσματική, αλλά και απολύτως ασφαλής για μακροχρόνια χρήση.

Αν και τα αποτελέσματα μέχρι στιγμής περιορίζονται σε προκλινικά μοντέλα, οι ερευνητές είναι αισιόδοξοι. Η ομάδα του Ciudad πιστεύει ότι η τεχνολογία των PPRHs μπορεί να επεκταθεί και σε άλλες γενετικές ή μεταβολικές παθήσεις, ανοίγοντας τον δρόμο για μια νέα γενιά θεραπειών που «ξαναγράφουν» τη λειτουργία των γονιδίων με ακρίβεια και ασφάλεια.

Η επόμενη φάση θα είναι οι κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους, όπου θα φανεί αν η μείωση της χοληστερόλης που παρατηρήθηκε στα ποντίκια μπορεί να αναπαραχθεί με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα. Αν αυτό επιβεβαιωθεί, το HpE12 και τα συγγενικά του μόρια θα μπορούσαν να αποτελέσουν τη βάση μιας επανάστασης στη φαρμακολογία: θεραπείες που επεμβαίνουν απευθείας στον γενετικό μηχανισμό του μεταβολισμού, προσφέροντας τα οφέλη των στατινών χωρίς τους κινδύνους τους.

[source]