Τα «αόρατα» ανοσοκύτταρα του MIT που υπόσχονται να αλλάξουν ριζικά τη θεραπεία του καρκίνου

Μια νέα γενιά κυτταρικών θεραπειών, που έρχεται από τα εργαστήρια του MIT και του Harvard, υπόσχεται να αλλάξει ριζικά τον τρόπο με τον οποίο αντιμετωπίζεται ο καρκίνος. Οι ερευνητές κατάφεραν να σχεδιάσουν ένα είδος «stealth» ανοσοκυττάρων — τα λεγόμενα CAR-NK (Chimeric Antigen Receptor – Natural Killer) κύτταρα — που μπορούν να καταστρέψουν καρκινικά κύτταρα, αποφεύγοντας παράλληλα να δεχθούν επίθεση από το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς.

Αυτή η καινοτομία ανοίγει τον δρόμο για θεραπείες που θα είναι διαθέσιμες σχεδόν αμέσως μετά τη διάγνωση, χωρίς να χρειάζεται εβδομάδες προετοιμασίας για εξατομικευμένη κυτταρική μηχανική, όπως συμβαίνει σήμερα με τις CAR-T θεραπείες.

Τα CAR-NK κύτταρα λειτουργούν παρόμοια με τα γνωστά CAR-T, ωστόσο προέρχονται από διαφορετικό τύπο κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος: τα φυσικά φονικά κύτταρα, ή NK cells. Αυτά τα κύτταρα είναι υπεύθυνα για την αναγνώριση και εξουδετέρωση μολυσμένων ή καρκινικών κυττάρων, χρησιμοποιώντας πρωτεΐνες όπως η περφορίνη για να διαπεράσουν τη μεμβράνη των στόχων τους.

Η ομάδα του MIT, με επικεφαλής τον καθηγητή Jianzhu Chen, μέλος του Koch Institute for Integrative Cancer Research, σε συνεργασία με τον Rizwan Romee από το Harvard Medical School και το Dana-Farber Cancer Institute, ανέπτυξε έναν πιο αποτελεσματικό τρόπο να «προγραμματίσει» τα NK κύτταρα. Το αποτέλεσμα είναι κύτταρα που όχι μόνο αναγνωρίζουν και επιτίθενται στα καρκινικά κύτταρα, αλλά και αποφεύγουν την απόρριψη από το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς.

Μέχρι σήμερα, η δημιουργία CAR-NK ή CAR-T θεραπειών απαιτούσε συλλογή κυττάρων από τον ίδιο τον ασθενή, γενετική τους τροποποίηση στο εργαστήριο και πολλαπλασιασμό τους για αρκετές εβδομάδες πριν την επανέγχυσή τους. Αυτή η χρονοβόρα διαδικασία καθυστερεί κρίσιμα τη θεραπεία και δεν είναι πάντα εφικτή, ειδικά σε ασθενείς των οποίων τα κύτταρα είναι ήδη εξασθενημένα.

Η νέα τεχνική που αναπτύχθηκε στο MIT και το Harvard αλλάζει εντελώς αυτό το μοντέλο. Οι ερευνητές κατάφεραν να «κρύψουν» τα NK κύτταρα από το ανοσοποιητικό σύστημα, ώστε να μπορούν να χρησιμοποιηθούν από δότες χωρίς να απορρίπτονται. Αυτό σημαίνει ότι τέτοιες θεραπείες μπορούν να παραχθούν μαζικά και να αποθηκευτούν, προσφέροντας έτοιμες λύσεις για τους γιατρούς αμέσως μετά τη διάγνωση.

Το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζει τα δικά του κύτταρα χάρη σε μόρια που ονομάζονται HLA class 1. Αυτά λειτουργούν σαν «ταυτότητα» για κάθε κύτταρο. Όταν τα κύτταρα από έναν δότη δεν φέρουν το κατάλληλο HLA μοτίβο, το σώμα τα θεωρεί ξένα και τα καταστρέφει.

Η ομάδα του Chen βρήκε έναν τρόπο να απενεργοποιήσει αυτόν τον μηχανισμό. Χρησιμοποιώντας μικρές αλληλουχίες RNA (siRNA), σίγησαν τα γονίδια που ευθύνονται για την παραγωγή των HLA class 1 πρωτεϊνών. Παράλληλα, εισήγαγαν το γονίδιο CAR — το οποίο καθοδηγεί το κύτταρο να αναγνωρίζει συγκεκριμένους δείκτες καρκίνου — και ένα ακόμη γονίδιο που παράγει είτε PD-L1 είτε single-chain HLA-E (SCE), μόρια που ενισχύουν την ικανότητα των NK κυττάρων να επιβιώνουν και να επιτίθενται στα καρκινικά κύτταρα.

Όλα αυτά τα γονιδιακά στοιχεία συνδυάστηκαν σε ένα ενιαίο DNA «πακέτο», επιτρέποντας στους επιστήμονες να μετατρέψουν τα NK κύτταρα δότη σε ανοσο-ανθεκτικά CAR-NK κύτταρα μέσα σε μία μόνο διαδικασία. Με αυτόν τον τρόπο δημιούργησαν κύτταρα που στοχεύουν την πρωτεΐνη CD-19 — έναν δείκτη που εμφανίζεται συχνά στα καρκινικά Β κύτταρα των ασθενών με λέμφωμα.

Σε πειράματα με ποντίκια που είχαν ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα, τα νέα CAR-NK κύτταρα όχι μόνο επιβίωσαν για τουλάχιστον τρεις εβδομάδες, αλλά και εξουδετέρωσαν σχεδόν πλήρως τα καρκινικά κύτταρα. Αντίθετα, στα ποντίκια που έλαβαν NK κύτταρα χωρίς τις συγκεκριμένες γενετικές τροποποιήσεις, το ανοσοποιητικό σύστημα τα κατέστρεψε μέσα σε δύο εβδομάδες, επιτρέποντας στον καρκίνο να εξαπλωθεί ανεξέλεγκτα.

Επιπλέον, τα τροποποιημένα CAR-NK κύτταρα φάνηκαν να προκαλούν πολύ μικρότερη πιθανότητα εμφάνισης του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτοκινών — μιας επικίνδυνης παρενέργειας που συχνά παρατηρείται στις θεραπείες CAR-T. Αυτό ενισχύει την άποψη ότι οι CAR-NK θεραπείες ενδέχεται να είναι όχι μόνο πιο αποτελεσματικές, αλλά και πιο ασφαλείς.

Ο Chen εκτιμά ότι η τεχνολογία αυτή θα μπορούσε να αντικαταστήσει στο μέλλον πολλές από τις υπάρχουσες CAR-T θεραπείες, καθώς προσφέρει ταχύτερη παραγωγή, μεγαλύτερη ασφάλεια και πιθανότητα καθολικής εφαρμογής. Η ομάδα σκοπεύει να προχωρήσει σε κλινικές δοκιμές σε συνεργασία με το Dana-Farber Cancer Institute, ενώ ήδη συνεργάζεται με μια βιοτεχνολογική εταιρεία για τη διερεύνηση εφαρμογών σε αυτοάνοσα νοσήματα όπως ο λύκος.

[source]