Φωτοφαρμακολογία: Πειραματικά κολλύρια αποκαθιστούν την όραση χωρίς τη χρήση εμφυτευμάτων

Σύνοψη

• Ερευνητική κοινοπραξία υπό το ινστιτούτο IBEC ανέπτυξε τα μόρια prosthe6, τα οποία ενεργοποιούνται με το φως για τη θεραπεία εκφυλιστικών παθήσεων όπως η ηλικιακή εκφύλιση ωχράς κηλίδας (AMD) και η μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια.
• Η τεχνική, γνωστή ως φωτοφαρμακολογία, λειτουργεί χωρίς την ανάγκη για χειρουργικά εμφυτεύματα, ακριβές προθέσεις ή περιοριστικές γονιδιακές τροποποιήσεις.
• Τα νέα μόρια στοχεύουν στα διπολικά κύτταρα ON του αμφιβληστροειδούς (μέσω της πρωτεΐνης mGlu6), υποκαθιστώντας πρακτικά τη λειτουργία των κατεστραμμένων φωτοϋποδοχέων.
• Το φάρμακο δοκιμάστηκε με απόλυτη επιτυχία σε ζωικά πρότυπα (ποντίκια και προνύμφες zebrafish), επαναφέροντας τα φυσικά αντανακλαστικά στο φως κάτω από φυσιολογικές συνθήκες εσωτερικού φωτισμού.
• Παρέχεται η δυνατότητα χορήγησης του φαρμάκου μέσω απλών οφθαλμικών σταγόνων (κολλύριο), με την εταιρεία-τεχνοβλαστό Eyelumina να προετοιμάζει το έδαφος για μελλοντικές κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους.

Οι εκφυλιστικές παθήσεις του αμφιβληστροειδούς, όπως η ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (AMD) και η μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια (RP), αποτελούν την κύρια αιτία εξασθένησης της όρασης και τύφλωσης παγκοσμίως, επηρεάζοντας περισσότερους από 200 εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον πλανήτη, ενώ παράλληλα επιβάλλουν ένα τεράστιο οικονομικό βάρος στα παγκόσμια συστήματα υγείας, το οποίο υπολογίζεται σε περισσότερα από 400 δισεκατομμύρια δολάρια ετησίως. 

Σε πολλές από αυτές τις ασθένειες, τα κύτταρα των φωτοϋποδοχέων, δηλαδή οι φυσικοί ανιχνευτές φωτός του ανθρώπινου ματιού, εκφυλίζονται σταδιακά και νεκρώνονται, αποτρέποντας τη σωστή μετάδοση των οπτικών ερεθισμάτων προς τον εγκέφαλο. Παρόλο που το υποκείμενο νευρωνικό κύκλωμα του αμφιβληστροειδούς παραμένει σε μεγάλο βαθμό ανατομικά άθικτο και λειτουργικά βιώσιμο, χάνει πρακτικά την ικανότητά του να λαμβάνει τα απαραίτητα φωτεινά σήματα που καθοδηγούν την οπτική επεξεργασία, γεγονός που έχει τροφοδοτήσει ιστορικά έντονες ερευνητικές προσπάθειες για την ανάπτυξη νέων θεραπειών ικανών να αποκαταστήσουν τη βασική ευαισθησία του οφθαλμού στο φως.

Οι τρέχουσες στρατηγικές αντιμετώπισης αυτών των προοδευτικών παθήσεων περιλαμβάνουν κατά κύριο λόγο τη γονιδιακή θεραπεία, η οποία ωστόσο αποδεικνύεται αποτελεσματική μόνο για ένα εξαιρετικά περιορισμένο ποσοστό ασθενών με συγκεκριμένες γενετικές μεταλλάξεις, καθώς και τις γνωστές ηλεκτρονικές προθέσεις αμφιβληστροειδούς. Οι τελευταίες, αν και τεχνολογικά ενδιαφέρουσες, θεωρούνται εξαιρετικά επεμβατικές, απολύτως δαπανηρές για το ευρύ κοινό και απαιτούν εκτεταμένη, επίπονη εκπαίδευση του ασθενούς προκειμένου να επιτευχθεί μια στοιχειώδης πρακτική χρήση τους. Πιο πρόσφατα, η οπτογενετική και διάφορα φωτοευαίσθητα φάρμακα έχουν εισέλθει στο στάδιο των κλινικών δοκιμών προσφέροντας ενθαρρυντικά αποτελέσματα όσον αφορά το προφίλ ασφαλείας τους, αλλά η επίτευξη υψηλής ποιότητας όρασης σε καθημερινά επίπεδα φωτισμού περιβάλλοντος εξακολουθεί να αποτελεί μια σημαντική και σχεδόν ανεπίλυτη τεχνική πρόκληση για την ιατρική κοινότητα. 

Σε αυτό ακριβώς το κομβικό σημείο παρεμβαίνει μια νέα διεθνής επιστημονική κοινοπραξία, υπό την ηγεσία του Ινστιτούτου Βιομηχανικής της Καταλονίας (IBEC), η οποία παρουσίασε πρόσφατα μια εντελώς νέα και επιστημονικά τεκμηριωμένη κατηγορία φαρμάκων. Τα φάρμακα αυτά βασίζονται σε φωτομεταγώγιμα μικρά μόρια ικανά να αποκαταστήσουν βασικές οπτικές λειτουργίες χωρίς την παραμικρή ανάγκη για χειρουργικές διαδικασίες.

Η σχετική έρευνα αναλύει διεξοδικά τη δομή και τη λειτουργία αυτών των καινοτόμων ενώσεων, οι οποίες μπορούν να αναλάβουν τον πλήρη λειτουργικό ρόλο των νεκρών φωτοϋποδοχέων, χορηγούμενες είτε μέσω των καθιερωμένων ενδοφθάλμιων ενέσεων είτε ακόμα και με την άκρως πρακτική τοπική χορήγηση οφθαλμικών σταγόνων. Ανεξάρτητα από τη μέθοδο χορήγησης, τα συγκεκριμένα φάρμακα δεν απαιτούν καμία γενετική χειραγώγηση ή την τοποθέτηση ξένων σωμάτων και ηλεκτρονικών συσκευών μέσα στον οφθαλμό, ενώ παράλληλα εμφανίζουν εξαιρετικά υποσχόμενα προφίλ ασφαλείας, γεγονός που τα καθιστά κορυφαίους υποψήφιους για τις μελλοντικές κλινικές θεραπείες αποκατάστασης της όρασης. 

Όπως εξηγεί αναλυτικά ο Pau Gorostiza, Ερευνητικός Καθηγητής του οργανισμού ICREA στο ινστιτούτο IBEC και συνεπικεφαλής της μελέτης, αυτά τα μόρια δεν θεραπεύουν μεν την ίδια την αιτία της τύφλωσης, δεδομένου ότι δεν στοχεύουν στην εξάλειψη της υποκείμενης νόσου που προκαλεί την εκφύλιση, αλλά αποδεικνύονται αξιοσημείωτα αποτελεσματικά στην αποκατάσταση της οπτικής αντίληψης με μια μέθοδο που κρίνεται εκπληκτικά απλή, ευέλικτη και φιλική προς την καθημερινότητα του ασθενούς.

Η συγκεκριμένη προσέγγιση εδράζεται γερά στον ταχέως αναπτυσσόμενο τομέα της φωτοφαρμακολογίας, μιας πρωτοποριακής τεχνικής όπου η φαρμακολογική δραστηριότητα ενός σκευάσματος μπορεί να ελεγχθεί πλήρως και αναστρέψιμα με την έκθεσή του στο φως. Η όλη διαδικασία περιλαμβάνει την εξειδικευμένη τροποποίηση της χημικής δομής ενός φαρμάκου με την ενσωμάτωση ενός «μοριακού διακόπτη» που ενεργοποιείται αποκλειστικά από φωτεινά ερεθίσματα, επιτρέποντας με αυτόν τον τρόπο στους επιστήμονες να ελέγχουν αυστηρά τον χρόνο και την ένταση της φαρμακολογικής του δράσης. 

Για την επίτευξη αυτού του εξαιρετικά σύνθετου βιοχημικού στόχου, η ερευνητική ομάδα ανέπτυξε και σταθεροποίησε μια νέα οικογένεια ενώσεων που ονομάζονται prosthe6, οι οποίες στοχεύουν απευθείας στους νευρώνες τύπου ON-bipolar. Οι εκτεταμένες εργαστηριακές δοκιμές έδειξαν ότι τα μόρια αυτά αποκατέστησαν με απόλυτη επιτυχία τις σακκαδικές κινήσεις των ματιών σε προνύμφες ψαριών ζέβρα (zebrafish), ένα από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα ζωικά μοντέλα παγκοσμίως για τη μελέτη και την αξιολόγηση της οπτικής οξύτητας. Ακόμη πιο κρίσιμο ωστόσο είναι το γεγονός ότι οι ερευνητές παρατήρησαν στατιστικά αδιαμφισβήτητη ανάκτηση της έμφυτης συμπεριφοράς αποφυγής του φωτός σε τυφλά μοντέλα ποντικών που έπασχαν από οφθαλμικές παθήσεις συγκρίσιμες με την ανθρώπινη ηλικιακή εκφύλιση ωχράς κηλίδας.

Για να κατανοήσει κανείς σε βάθος τη σημασία αυτού του επιτεύγματος στον τομέα της βιοϊατρικής μηχανικής, αρκεί να αναλογιστεί ότι τα υγιή ποντίκια προτιμούν από τη φύση τους να παραμένουν σε σκοτεινά, προστατευμένα περιβάλλοντα και αποφεύγουν ενστικτωδώς τις έντονα φωτισμένες περιοχές. Πρόκειται για μια ενστικτώδη συμπεριφορά επιβίωσης που βασίζεται εξ ολοκλήρου στη σωστή λειτουργία του οπτικού τους συστήματος για την αναγνώριση των εξωτερικών απειλών. Τα τυφλά ποντίκια, αντίθετα, χάνουν σταδιακά αυτή την προτίμηση και κινούνται εντελώς αδιακρίτως μεταξύ φωτεινών και σκοτεινών χώρων, ακριβώς επειδή το κεντρικό νευρικό τους σύστημα δεν μπορεί να αντιληφθεί τη διαφορά του περιβάλλοντος φωτισμού. 

Μετά τη θεραπευτική αγωγή με την ένωση prosthe6, τα τυφλά ποντίκια επέδειξαν ξανά μια απόλυτα αυθόρμητη προτίμηση προς τις σκοτεινές περιοχές, υποδεικνύοντας πρακτικά ότι είχαν πλέον ανακτήσει την ικανότητα να αντιλαμβάνονται το φως και να χρησιμοποιούν αυτή τη νευρωνική πληροφορία για να καθοδηγήσουν τη χωρική τους συμπεριφορά, και μάλιστα χωρίς να απαιτείται καμία απολύτως περίοδος εκπαίδευσης. Επιπλέον, η θεαματική ανάκτηση της οπτικής λειτουργίας επετεύχθη υπό επίπεδα φωτισμού απολύτως συγκρίσιμα με εκείνα που συναντάμε στον μέσο εσωτερικό χώρο εργασίας ή κατά τη διάρκεια μιας τυπικής συννεφιασμένης ημέρας, αποδεικνύοντας ότι η θεραπεία μπορεί να λειτουργήσει αποτελεσματικά κάτω από τις ρεαλιστικές συνθήκες φωτισμού της ανθρώπινης καθημερινότητας, χωρίς να απαιτούνται οι ακραίες και δυνητικά επιβλαβείς πηγές λευκού φωτός.

Εμβαθύνοντας στον ακριβή μηχανισμό δράσης, οι ενώσεις prosthe6 εστιάζουν τη λειτουργία τους στην επίδρασή τους σε έναν πολύ συγκεκριμένο τύπο κυττάρων του αμφιβληστροειδούς, τα οποία ονομάζονται διπολικά κύτταρα ON. Στην περίπτωση μιας υγιούς και λειτουργικής όρασης, τα εν λόγω κύτταρα λαμβάνουν απρόσκοπτα τα οπτικά σήματα από τους φωτοϋποδοχείς και διαδραματίζουν τον πιο καθοριστικό ρόλο στη μετάδοση των πολύπλοκων πληροφοριών, σχετικά με την παρουσία, την ένταση και το μήκος κύματος του φωτός, στο υπόλοιπο οπτικό κύκλωμα και τελικά στον εγκέφαλο. Στις εκφυλιστικές οφθαλμικές παθήσεις, αν και οι ίδιοι οι φωτοϋποδοχείς καταστρέφονται οριστικά με την πάροδο του χρόνου, ένα τεράστιο τμήμα αυτού του υποκείμενου κυκλώματος παραμένει ανατομικά άθικτο και έτοιμο να λειτουργήσει, αν και παραμένει πρακτικά ανενεργό ελλείψει εισερχόμενων δεδομένων. 

Στοχεύοντας, λοιπόν, μια συγκεκριμένη μεμβρανική πρωτεΐνη, η οποία είναι ευρύτερα γνωστή στην επιστημονική κοινότητα ως mGlu6, σε αυτό το διατηρημένο τμήμα του αμφιβληστροειδούς, οι ενώσεις prosthe6 μπορούν να «ξεγελάσουν» το σύστημα και να αναλάβουν εξ ολοκλήρου τον ρόλο των φυσικών υποδοχέων που λείπουν. Όταν τα φωτόνια του περιβάλλοντος εισέρχονται στο μάτι, τα εγχυόμενα μόρια του φαρμάκου ανταποκρίνονται ακαριαία αλλάζοντας τη στερεοχημική τους διαμόρφωση, γεγονός που πυροδοτεί με τη σειρά του ηλεκτρικά σήματα στο εσωτερικό του αμφιβληστροειδούς με έναν τρόπο που προσομοιάζει σε τεράστιο βαθμό την απόλυτα φυσιολογική βιολογική διαδικασία της όρασης.

Δύο συγκεκριμένες ενώσεις από την ευρύτερη οικογένεια, οι οποίες φέρουν τις κωδικές ονομασίες prosthe6-12 και prosthe6-15, παρουσίασαν μακράν τα πιο εντυπωσιακά και σταθερά αποτελέσματα κατά τη διάρκεια των in vivo πειραμάτων, προσφέροντας εργαστηριακά επιβεβαιωμένη αποκατάσταση των οπτικών συμπεριφορών όχι μόνο μέσω των κλασικών ενδοφθάλμιων ενέσεων αλλά κυρίως μέσω της πολύ πιο απλής, ανώδυνης και καθημερινής τοπικής εφαρμογής τους ως υγρά κολλύρια. Αυτή η ευελιξία στον τρόπο χορήγησης κρίνεται ζωτικής σημασίας για τη βιωσιμότητα του εγχειρήματος σε εμπορικό επίπεδο, καθώς εξαλείφει την αναγκαιότητα για εξειδικευμένες χειρουργικές επεμβάσεις, μειώνει κατακόρυφα το ρίσκο ενδονοσοκομειακών λοιμώξεων και καθιστά τελικά τη θεραπεία απείρως πιο προσιτή οικονομικά για τα συστήματα υγείας και τον μέσο ασθενή. 

Παράλληλα, οι εξαιρετικά μικρές και πλήρως υδατοδιαλυτές δομές αυτών των μορίων τους επιτρέπουν να διαχέονται άμεσα και να ανταποκρίνονται με την επιθυμητή ευαισθησία στο κοινό ορατό φως, αποφεύγοντας κατ' αυτόν τον τρόπο τους σοβαρούς κινδύνους αλλοιώσεων που συχνά σχετίζονται με τις ογκώδεις συσκευές μηχανικής ενίσχυσης της όρασης, οι οποίες απαιτούνται μέχρι σήμερα σε άλλες, πειραματικές οπτογενετικές μεθόδους.

Καθώς η διεθνής επιστημονική ομάδα προχωρά πλέον στο κρίσιμο επόμενο στάδιο της αξιολόγησης της μακροπρόθεσμης ασφάλειας (τοξικότητας) και της βελτιστοποίησης της χημικής σύνθεσης των φαρμάκων, με απώτερο στόχο την παράταση της διάρκειας δράσης τους για την ελαχιστοποίηση των απαιτούμενων δόσεων, η πρωτοποριακή τεχνολογία prosthe6 αναμένεται να αποτελέσει τον ακρογωνιαίο λίθο για τις μελλοντικές κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους. Η τεχνολογία προστατεύεται ήδη από αυστηρά διπλώματα ευρεσιτεχνίας, ενώ σε στενή συνεργασία με τη νεοσύστατη spin-off Eyelumina, οι ερευνητές αναζητούν ενεργά τα απαραίτητα επενδυτικά κεφάλαια υψηλού ρίσκου που θα υποστηρίξουν εμπράκτως την ομαλή και ταχεία μετάβαση από τη θεμελιώδη χημική έρευνα στην εφαρμοσμένη κλινική πρακτική. Εφόσον οι μελλοντικές δοκιμές Φάσης 1 και 2 σε ανθρώπους στεφθούν με την αναμενόμενη επιτυχία, η συγκεκριμένη, μη επεμβατική φαρμακευτική προσέγγιση πρόκειται να προσφέρει μια ευρέως προσβάσιμη εναλλακτική λύση απέναντι στις υπάρχουσες τεχνολογίες αποκατάστασης της όρασης.