Νέα θεραπεία CAR-T εξαφανίζει θανατηφόρους όγκους - Ελπίδα για τον παιδιατρικό καρκίνο του εγκεφάλου

Σύνοψη 

• Επιστήμονες στο UCSF κατασκεύασαν τα ανοσοκύτταρα B-SYNC CAR-T, τα οποία παραμένουν σε αδράνεια μέχρι να φτάσουν στον εγκέφαλο.
• Η στοχευμένη θεραπεία εξάλειψε πλήρως τους όγκους διάχυτου γλοιώματος μέσης γραμμής (DMG) στο 100% των πειραματόζωων.
• Τα νέα κύτταρα λύνουν το πρόβλημα της τοξικότητας της παραδοσιακής ανοσοθεραπείας, χρησιμοποιώντας τον αισθητήρα synNotch.
• Παρέχεται μακροχρόνια προστασία, καθώς η έρευνα έδειξε ότι τα T-κύτταρα παρέμειναν λειτουργικά περιπολώντας για νέα καρκινικά κύτταρα πάνω από 70 ημέρες.
• Οι κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους προγραμματίζονται να ξεκινήσουν τον Απρίλιο του 2027, προσφέροντας εναλλακτική σε μια ασθένεια που έχει σχεδόν 100% θνησιμότητα εντός ενός έτους.

Το διάχυτο γλοίωμα μέσης γραμμής (DMG) αποτελεί ίσως την πιο ανηλεή μορφή παιδικού καρκίνου. Αναπτύσσεται στο στέλεχος του εγκεφάλου, μια περιοχή εξαιρετικά κρίσιμη για τη ρύθμιση της αναπνοής, του καρδιακού ρυθμού και της κατάποσης, καθιστώντας τη χειρουργική αφαίρεση αδύνατη. Οι παραδοσιακές χημειοθεραπείες και ακτινοβολίες προσφέρουν ελάχιστα αποτελέσματα, με αποτέλεσμα σχεδόν όλα τα παιδιά που διαγιγνώσκονται να καταλήγουν εντός ενός έτους. Ωστόσο, μια ερευνητική ομάδα από το UCSF κατάφερε να μετατρέψει την ανοσοθεραπεία από ένα αμβλύ όργανο σε ένα εργαλείο χειρουργικής ακρίβειας, εξαλείφοντας πλήρως τη νόσο σε προκλινικά μοντέλα ποντικιών.

Ο μηχανισμός λειτουργίας των κυττάρων B-SYNC CAR-T

Τα ανοσοκύτταρα B-SYNC CAR-T διαθέτουν τον κυτταρικό αισθητήρα synNotch, ο οποίος τα διατηρεί σε πλήρη αδράνεια όσο κυκλοφορούν στο σώμα. Μόλις εισέλθουν στο περιβάλλον του εγκεφάλου, ο αισθητήρας ανιχνεύει την πρωτεΐνη EGFRvIII, ενεργοποιώντας τα κύτταρα ώστε να στοχεύσουν αποκλειστικά τις πρωτεΐνες EphA2 και IL13Rα2 του όγκου, χωρίς να προκαλούν βλάβες σε υγιείς ιστούς.

Η βασική πρόκληση με τις παλαιότερες μορφές θεραπείας CAR-T ήταν η τοξικότητα και η αδυναμία συντήρησης του αποτελέσματος. Οι προηγούμενες δοκιμές επικεντρώνονταν σε θεραπείες μονού στόχου, βασιζόμενες σε συγκεκριμένες πρωτεΐνες που δεν εμφανίζονται στο σύνολο των ασθενών (μόνο το 20% διαθέτει όγκους με αποκλειστική παρουσία της πρωτεΐνης EGFRvIII). Επιπλέον, τα καρκινικά κύτταρα ανέπτυσσαν τεχνικές διαφυγής, ρίχνοντας τις πρωτεΐνες-στόχους για να παραμείνουν αόρατα στο ανοσοποιητικό σύστημα. 

Η ενσωμάτωση του συστήματος διπλού διακόπτη (E-SYNC) επιτρέπει στα κύτταρα να χρησιμοποιήσουν μια γενική ένδειξη εγκεφαλικού ιστού ως σήμα εκκίνησης και στη συνέχεια να εξαπολύσουν μια διπλή επίθεση στους υποδοχείς EphA2 και IL13Rα2, οι οποίοι εντοπίζονται σε μια τεράστια ποικιλία καρκινικών δομών εντός του κρανίου. Περιορίζοντας την έκφραση της πρωτεΐνης CAR αποκλειστικά εντός του εγκεφάλου, οι επιστήμονες πέτυχαν να μηδενίσουν τις συστημικές παρενέργειες στους υπόλοιπους μύες ή τα όργανα του σώματος.

Μακροχρόνια ανοσία και αντοχή

Η προκλινική μελέτη κατέγραψε ποσοστό ίασης 100% στα πειραματόζωα που έφεραν ανθρώπινους όγκους DMG. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι τα τροποποιημένα κύτταρα παρέμειναν απόλυτα λειτουργικά περιπολώντας για νέα απειλή περισσότερες από 70 ημέρες μετά την αρχική θεραπεία, καταστρέφοντας άμεσα όσα νέα καρκινικά κύτταρα επιχείρησαν να εισαγάγουν οι ερευνητές.

Η ικανότητα των κυττάρων B-SYNC να παραμένουν στο μικροπεριβάλλον του εγκεφάλου και να μην εξαντλούνται αποτελεί το σημείο καμπής για τη βιοτεχνολογία. Σύμφωνα με τους ερευνητές, η επιμονή αυτών των κυττάρων ξεπέρασε τις προσδοκίες μετατρέποντας την ανοσοθεραπεία από μια εφάπαξ καταστολή σε έναν μακροχρόνιο φρουρό του νευρικού συστήματος. Η Δρ. Sabine Mueller δήλωσε τον ενθουσιασμό της για τη μεταφορά αυτής της τεχνογνωσίας σε ανθρώπους, καθώς τα προκλινικά δεδομένα δεν δείχνουν απλή συρρίκνωση του όγκου, αλλά οριστική εξάλειψη. 

Πλεόν, οι ερευνητές προετοιμάζονται για τις δοκιμές φάσης 1. Οι κλινικές δοκιμές, οι οποίες αναμένονται να ξεκινήσουν τον Απρίλιο του 2027, θα ανοίξουν το δρόμο για τη θεραπεία εκατοντάδων παιδιών και νεαρών ενηλίκων που επί του παρόντος βρίσκονται χωρίς ιατρικές επιλογές.