Ένα από τα πιο αθέατα και πλέον πιο κρίσιμα τμήματα του ανθρώπινου γονιδιώματος έρχεται ξαφνικά στο προσκήνιο. Μια νέα μελέτη από το Center for Genomic Regulation αποκαλύπτει ότι οι πρώτες 100 βάσεις στην αρχή κάθε γονιδίου αποτελούν μια ζώνη ιδιαίτερα επιρρεπή σε μεταλλάξεις, πολύ περισσότερο από όσο πίστευαν οι επιστήμονες μέχρι σήμερα. Και αυτή η ανακάλυψη ανατρέπει βασικές υποθέσεις γύρω από την κληρονομικότητα, τις πρώιμες αναπτυξιακές διαδικασίες και τον τρόπο με τον οποίο εντοπίζουμε ασθένειες στο DNA.
Στο επίκεντρο αυτής της αναθεώρησης βρίσκεται η περιοχή των θέσεων έναρξης της μεταγραφής, δηλαδή τα σημεία όπου αρχίζει η αντιγραφή του DNA σε RNA. Μέχρι τώρα θεωρούνταν απλώς λειτουργικές αφετηρίες. Ωστόσο, η ανάλυση που δημοσιεύτηκε στο Nature Communications δείχνει ότι το DNA στα πρώτα αυτά εκατό «γράμματα» ενός γονιδίου μεταλλάσσεται με 35% μεγαλύτερη συχνότητα από όσο προβλέπουν τα στατιστικά μοντέλα. Για τον Dr. Donate Weghorn, επικεφαλής της μελέτης, αυτά τα τμήματα αποτελούν πλέον ένα από τα πιο ευάλωτα και ταυτόχρονα πιο κρίσιμα σημεία του ανθρώπινου γονιδιώματος.
Το ακόμη πιο εντυπωσιακό είναι το πώς προκύπτουν αυτές οι αλλαγές. Στα πολύ πρώτα στάδια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, όταν τα κύτταρα διαιρούνται με ιλιγγιώδεις ρυθμούς, συμβαίνουν μικρές αποκλίσεις στην αντιγραφή του DNA. Αυτές οδηγούν σε μωσαϊκές μεταλλάξεις, δηλαδή μεταλλάξεις που εμφανίζονται μόνο σε μέρος των κυττάρων ενός ατόμου. Επειδή δεν είναι παρούσες σε όλους τους ιστούς, συχνά περνούν απαρατήρητες. Κι όμως, μπορούν να κληρονομηθούν: ένας γονέας που δεν παρουσιάζει κανένα σύμπτωμα μπορεί να μεταδώσει μια τέτοια μετάλλαξη στο παιδί του, το οποίο θα την έχει σε όλα τα κύτταρα και άρα θα εμφανίσει την αντίστοιχη ασθένεια.
Για να επιβεβαιώσουν το εύρημα, οι ερευνητές ανέλυσαν περισσότερα από 225.000 ανθρώπινα γονιδιώματα από την UK Biobank και το gnomAD. Συνδύασαν αυτά τα δεδομένα με πληροφορίες από έντεκα οικογενειακές γενετικές μελέτες, που επέτρεψαν την εντοπισμένη χαρτογράφηση μωσαϊκών μεταλλάξεων. Το μοτίβο ήταν ξεκάθαρο: οι περισσότερες θέσεις έναρξης της μεταγραφής συγκέντρωναν δυσανάλογα μεγάλο αριθμό μεταλλάξεων, ενώ η υψηλότερη συχνότητα εμφανίστηκε σε γονίδια που σχετίζονται με καρκίνο, με εγκεφαλικές λειτουργίες και με ανωμαλίες στην ανάπτυξη των άκρων.
Αυτού του είδους οι μεταλλάξεις φαίνεται να είναι επιβλαβείς. Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι οι πιο πρόσφατες, εξαιρετικά σπάνιες μεταλλάξεις εμφανίζονται συχνότερα στα σημεία εκκίνησης των γονιδίων. Σταδιακά, όμως, καθώς εξετάζονταν παλαιότερες και πιο συχνές παραλλαγές, η υπερσυγκέντρωση μειωνόταν, κάτι που υποδηλώνει ότι η φυσική επιλογή τείνει να τις απομακρύνει από τον πληθυσμό. Σε οικογένειες όπου τέτοιες μεταλλάξεις επηρεάζουν κρίσιμες λειτουργίες, όπως ο εγκέφαλος ή η ογκοκαταστολή, η πιθανότητα κληροδότησης μειώνεται αισθητά με το πέρασμα των γενεών.
Η μεγάλη ανατροπή, όμως, έρχεται στον τρόπο με τον οποίο οι επιστήμονες χρησιμοποιούν γενετικά μοντέλα για να εντοπίσουν μεταλλάξεις που μπορεί να προκαλέσουν ασθένεια. Τα περισσότερα μοντέλα προβλέπουν πόσες μεταλλάξεις «αναμένονται» τυχαία σε μια περιοχή του γονιδιώματος. Αν παρατηρηθούν περισσότερες, τότε η περιοχή μπορεί να θεωρηθεί ύποπτη. Όμως, τώρα που γνωρίζουμε ότι οι θέσεις έναρξης της μεταγραφής είναι εγγενώς πιο ευάλωτες, αυτά τα μοντέλα υποεκτιμούν δραματικά τον πραγματικό βασικό ρυθμό μεταλλάξεων. Το αποτέλεσμα είναι ότι σημαντικές ενδείξεις μπορεί να παραβλέπονται.
Ο Dr. Weghorn το εξηγεί με ένα απλό παράδειγμα: αν ένα μοντέλο περιμένει 10 μεταλλάξεις αλλά εντοπίζει 50, μπορεί να θεωρήσει ότι υπάρχει υπερβολή. Αν όμως ο πραγματικός φυσιολογικός αριθμός είναι 80, τότε αυτές οι 50 αντιπροσωπεύουν έλλειψη, όχι υπερβολή – κάτι που υποδηλώνει ότι οι επιβλαβείς μεταλλάξεις έχουν ήδη απομακρυνθεί από τη φυσική επιλογή. Χωρίς τη σωστή βάση, οι ερευνητές μπορεί να παρανοήσουν τη σημασία ενός γονιδίου.
Ακόμη και οι κλασικές μελέτες που αναζητούν μεταλλάξεις σε παιδί που δεν υπάρχουν στους γονείς αντιμετωπίζουν πρόβλημα: δεν μπορούν να ανιχνεύσουν μωσαϊκές μεταλλάξεις, αφού αυτές δεν εμφανίζονται σε όλα τα κύτταρα του γονέα. Αυτό σημαίνει πως ορισμένοι κρίσιμοι γενετικοί παράγοντες ασθενειών πιθανόν έχουν ήδη χαθεί μέσα στην ανάλυση. Με την ανακάλυψη αυτού του hotspot, οι επιστήμονες προτείνουν νέες μεθοδολογίες, όπως αναζήτηση μοτίβων συνύπαρξης μεταλλάξεων ή επανεξέταση παραλλαγών που είχαν αρχικά απορριφθεί επειδή εμφανίζονταν κοντά στην αρχή των γονιδίων.
Το μεγάλο ερώτημα, λοιπόν, είναι γιατί οι θέσεις έναρξης της μεταγραφής είναι τόσο ευάλωτες. Η απάντηση φαίνεται να κρύβεται στην ίδια τη διαδικασία της μεταγραφής. Στα πρώτα αυτά σημεία, η μοριακή μηχανή του κυττάρου κάνει διακοπές, ξεκινά και σταματά, κινείται και προς τις δύο κατευθύνσεις. Αυτή η χαοτική αρχική φάση αφήνει τμήματα DNA εκτεθειμένα. Σε συνδυασμό με την εκρηκτική κυτταρική δραστηριότητα μετά τη σύλληψη, οι επισκευαστικοί μηχανισμοί δεν προλαβαίνουν πάντα να διορθώσουν τα λάθη. Έτσι, μικρές «ουλές» μένουν πίσω στο γονιδίωμα.
Το εύρημα αυτό συμπληρώνει ένα κομμάτι του παζλ που έλειπε για δεκαετίες. Γνωρίζαμε ότι η ακτινοβολία, τα χημικά ή τα λάθη στην αντιγραφή του DNA δημιουργούν μεταλλάξεις. Ωστόσο, το ότι η ίδια η αρχή ενός γονιδίου λειτουργεί ως ενσωματωμένο σημείο ευπάθειας είναι κάτι εντελώς νέο. Και, όπως τονίζει ο Dr. Weghorn, το να εντοπίζεις έναν νέο μηχανισμό παραγωγής μεταλλάξεων –ειδικά μεταλλάξεων που μπορούν να κληρονομηθούν– είναι εξαιρετικά σπάνιο.
Για τη γενετική έρευνα και τη διάγνωση ασθενειών, αυτή η ανακάλυψη σηματοδοτεί ένα reset. Αν θέλουμε τα μοντέλα και τις μέθοδοι ανάλυσης να αντανακλούν την πραγματικότητα του ανθρώπινου γονιδιώματος, πρέπει να ξαναγραφτούν από την αρχή. Κυριολεκτικά και μεταφορικά, εκεί που αρχίζουν τα γονίδια, αρχίζει και μια νέα κατανόηση της ανθρώπινης βιολογίας.
